SubTuner：基于物理建模与AI协同优化的非天然底物酶工程新策略

《Chem Catalysis》：SubTuner leverages physics-based modeling to complement AI in enzyme engineering toward non-native substrates

酶工程领域面临非天然底物催化效率低、定向进化成本高等挑战。研究人员开发了基于量子力学/分子力学（QM/MM）的SubTuner工具，通过高通量物理建模预测功能增强突变体，在8种酶-底物体系中验证其准确性，并揭示突变促进催化的分子机制。该工具显著提升突变体发现效率，为拓展酶底物范围提供新范式。

　　酶催化天然反应时具有进化优化的高效性，但对非天然底物活性骤降。定向进化虽广泛应用于酶改造，却面临资源消耗大、有益突变筛选成功率低等瓶颈。SubTuner应运而生——这款基于EnzyHTP高通量物理建模平台的计算工具，通过量子力学/分子力学(QM/MM)模拟预测非天然底物催化突变体。研究团队设计了三项测试任务，涵盖8种甲基转移酶-底物组合，包括先验预测与实验验证。与前沿生物信息学和AI工具对比显示，SubTuner在命中率、功能增强速度及复合突变多样性方面表现卓越。分子模拟数据更揭示了有益突变促进催化的机制：如调整活性中心静电环境、优化过渡态稳定等。这项研究为突破酶底物范围限制提供了物理建模驱动的创新解决方案。