间歇性禁食提升雄性生殖力：色氨酸 - 血清素通路的关键作用

《Cell Metabolism》：Intermittent fasting boosts sexual behavior by limiting the central availability of tryptophan and serotonin

本文研究发现，间歇性禁食（IF）可预防雄性小鼠衰老相关的生育能力下降，虽未改善传统生殖指标，但能增强交配行为。其机制是 IF 通过减少色氨酸（Trp）向大脑的供应，降低中枢血清素水平，解除对性行为的抑制。该成果为改善男性生殖健康提供新方向。

　　### 研究背景
衰老对雄性生殖能力的影响广泛存在，不仅涉及生理层面的内分泌系统、睾丸组织以及精子质量的改变，还包括行为学上性欲的下降。在人类中，26% 的 70 岁及以上男性存在性欲缺乏的问题，衰老更是男性低性欲障碍（HSDD）的重要风险因素 。在实验小鼠中，随着年龄增长，雄性生育能力同样降低，表现为精子数量减少、异常精子比率增加以及受精能力下降，同时交配行为也出现异常，参与性活动减少且完成交配序列的成功率降低。

饮食限制（DR）在多个物种中展现出延长寿命和改善年龄相关疾病的作用，其中间歇性禁食（IF）是一种特殊的饮食限制方式。在 IF 实验中，小鼠会经历禁食期和自由进食期交替的过程，例如每隔一天进食（EOD）的模式。然而，IF 对雄性生殖系统和生殖行为的影响尚不明确，本研究旨在探究长期 IF 对雄性 C57BL/6J 小鼠生殖生理年龄相关变化的作用。

研究结果

1. IF 防止雄性小鼠衰老相关的生育能力下降：研究人员观察到，自然衰老的雄性 C57BL/6J 小鼠（大于 23 个月龄）与年轻雌性小鼠（3 个月龄）交配时，仅有 43% 能够成功繁殖。为研究 IF 的影响，他们将雄性小鼠从 8 周龄开始分为 IF 组和自由进食（AL）对照组，持续至实验结束。结果发现，8 个月龄的雄性小鼠均能成功繁殖；24 个月龄的 AL 对照组中，仅 38% 的雄性小鼠能成功繁殖后代，而 IF 组的这一比例高达 83%。这表明 IF 能有效防止衰老相关的生殖功能受损。此外，IF 和年龄对后代数量及性别分布均无显著影响。
2. IF 未影响衰老相关的内分泌变化和雄性生殖系统改变：衰老会导致雄性小鼠睾丸重量减轻、精子发生减少、精子数量下降以及精子功能改变，如活力降低。研究发现，IF 不仅没有减轻这些衰老相关的变化，反而使睾丸重量进一步降低。通过对睾丸进行 RNA 测序分析，发现衰老会引起一系列基因表达变化，涉及免疫反应和炎症相关的基因本体（GO）术语富集，但 IF 对这些变化影响较小。在精子质量和数量方面，IF 同样未能改善衰老带来的负面影响，甚至在某些指标上加重了这种影响。对精子进行 RNA 测序和 DNA 甲基化分析，结果显示衰老对精子的影响显著，而 IF 的影响较小。同时，IF 对血浆睾酮浓度也没有显著影响。
3. IF 通过减弱血清素能行为抑制促进雄性小鼠的性行为：考虑到老年雄性小鼠繁殖能力下降可能是由于交配行为减弱，研究人员进行了交配实验。将 8 个月龄和 24 个月龄的雄性小鼠分别进行 IF 或 AL 处理，然后与年轻雌性小鼠进行 5 分钟的交配试验，并在第 7 天和第 15 天重复试验。结果表明，老年雄性小鼠与雌性小鼠的互动时间显著减少，其他交配行为指标也显示其交配活性降低；而 IF 处理的小鼠则表现出增加的互动时间、降低的首次交配潜伏期、更高的交配频率等，这说明 IF 能有效促进雄性小鼠的交配行为。

进一步研究发现，雄性交配行为受多种神经递质系统调节，其中多巴胺具有兴奋作用，血清素则起抑制作用。随着年龄增长，雄性小鼠大脑中的多巴胺浓度降低，血清素浓度升高。IF 虽然对其他神经递质系统影响不大，但能特异性降低大脑血清素水平。通过向小鼠注射血清素前体 5 - 羟色氨酸（5 - HTP）进行药理学验证，发现增加血清素传递会抑制雄性交配行为，这进一步证实了 IF 通过减少血清素能神经传递来促进雄性性行为的机制。
4. IF 通过限制 Trp 可用性降低中枢血清素浓度：血清素在大脑中由色氨酸（Trp）经两步酶促反应合成，IF 处理的小鼠大脑中血清素及其前体 Trp、5 - HTP 以及降解产物 5 - 羟吲哚乙酸（5 - HIAA）的浓度均降低。研究人员通过多种实验方法，包括蛋白质印迹、qPCR 和 RNA 测序等，发现 IF 并没有改变血清素合成、降解相关酶的表达水平，也未影响血清素受体的表达，这表明 IF 不是通过改变血清素的局部代谢来降低其浓度。进一步研究发现，IF 小鼠血浆 Trp 浓度显著降低，而 Trp 是通过血液运输进入大脑的，这说明 IF 可能通过减少 Trp 从血液进入大脑的供应来降低大脑血清素含量。
5. IF 增强 Trp 摄取到骨骼肌：研究人员推测，在 IF 小鼠中，为满足饥饿期的能量需求，Trp 可能从外周组织（如骨骼肌）的蛋白质池中动员出来，而在重新进食时，食物来源的 Trp 会被摄取到这些组织中以补充蛋白质储备，从而导致血浆 Trp 浓度降低。为验证这一假设，他们给 IF 和 AL 组小鼠喂食含有¹⁵N 标记的 Trp 的食物，然后对骨骼肌组织进行质谱分析。结果发现，IF 小鼠骨骼肌中¹⁵N - Trp 标记的肽段比例增加，这表明 IF 小鼠中 Trp 向骨骼肌的摄取增强，进而限制了大脑中血清素合成所需的 Trp 供应。
6. 年龄和 IF 对中枢血清素的影响可由其对外周 Trp 的影响解释：通过进行偏相关分析，研究人员发现，当考虑血浆和大脑 Trp 浓度时，年龄和 IF 对全脑血清素浓度的影响不再显著。这意味着年龄和 IF 对大脑血清素的影响可以完全由它们对血清素前体 Trp 在血浆和大脑中丰度的影响来解释。
7. 衰老相关的外周 Trp 变化出现在更广泛的外周氨基酸代谢改变的背景下：研究发现衰老会导致血浆 Trp 浓度升高，为进一步了解其代谢背景，研究人员对不同年龄雄性小鼠的血浆进行代谢组学分析。结果显示，衰老与多种氨基酸代谢的变化相关，包括精氨酸生物合成、精氨酸和脯氨酸代谢、组氨酸代谢等。同时，血浆 Trp 丰度与其他一些氨基酸及氨基酸代谢相关分子呈正相关，这表明衰老相关的血浆 Trp 变化是更广泛的氨基酸代谢改变的一部分。

研究讨论

本研究首次证实 IF 能显著促进雄性小鼠的性行为和繁殖能力，其机制与 IF 消除血清素对性行为的抑制作用有关，而这是通过减少外周 Trp 向大脑的供应来实现的。在 IF 小鼠中，虽然其在禁食期后会增加食物摄入量，但平均食物摄入量仅减少 13.3%，且样本采集均在 IF 小鼠自由进食 24 小时后进行，因此观察到的分子变化并非由急性食物剥夺引起。

目前尚不清楚 IF 对性行为的刺激作用是否特定于 IF，还是其他食物限制方案（如热量限制，CR）也能产生类似效果，且不同禁食方案和持续时间对性动机行为的影响程度也有待进一步研究。此外，本研究发现衰老相关的大脑血清素浓度变化与血浆 Trp 浓度变化密切相关，这可能是由于衰老导致能量需求减少、蛋白质合成降低，进而使组织对 Trp 的需求减少，血浆 Trp 浓度升高，最终导致大脑血清素水平升高。

在人类中，衰老与男性 HSDD 密切相关，老年雄性 C57BL/6J 小鼠的神经化学特征（低多巴胺、高血清素）与人类 HSDD 相似，这表明该小鼠模型可能有助于研究人类 HSDD。同时，IF 或其他针对血清素能系统的饮食干预可能为治疗男性 HSDD 及其他与性欲降低相关的疾病提供新的策略。

虽然 IF 对精子质量、内分泌变化等传统生殖指标没有改善作用，甚至在某些方面有负面影响，但它通过促进交配行为显著提高了老年雄性小鼠的生育能力，这表明传统的生殖指标可能无法全面评估禁食对生殖的影响，能量在生殖方面的投资可能在 IF 条件下实际上是增加的，评估生殖相关的能量投资需要综合考虑多个方面，包括行为学因素。

目前，长期 IF 对人类性行为的影响尚未得到研究。虽然急性完全的饮食 Trp 剥夺可能会导致人类出现攻击和抑郁样行为，但常用的 DR 方案（如慢性热量限制或 IF）不会导致完全的 Trp 剥夺，且临床研究表明这些方案对身心健康没有不良影响，甚至与改善情绪和增加活力有关。与补充支链氨基酸（BCAAs）相比，IF 不会导致代谢功能障碍和寿命缩短等不良后果，因此 IF 可能是一种有价值的增强人类性欲的策略，且不会引起抑郁或代谢损伤等副作用。

研究局限性

本研究存在一定的局限性。首先，目前尚不清楚其他常见的禁食方案（如慢性热量限制或限时进食）是否会通过相同机制产生类似结果。其次，研究仅基于单一的近交系小鼠品系（C57BL/6J），限制了研究结果在不同遗传背景小鼠中的普适性。此外，研究没有精确确定观察到的效应开始显现的治疗持续时间，也未确定所需的治疗时间是否取决于 IF 开始的年龄。最后，不能排除 IF 诱导的社交能力增强可能有助于抵消老年雄性小鼠性行为下降的可能性。

研究意义

本研究为饮食干预影响雄性生殖健康提供了新的见解，揭示了 IF 通过调节 Trp - 血清素通路促进雄性性行为和生殖成功的机制。这不仅拓展了人们对饮食、代谢和生殖生物学之间复杂关系的理解，还为治疗与性欲降低相关的疾病（如男性 HSDD）提供了潜在的饮食干预策略，具有重要的理论和实践意义。