III型干扰素通过TLR7激活增强pDC功能并拮抗TGF-β和PGE2介导的免疫抑制

《Nature Communications》：Type III interferon primes pDCs for TLR7 activation and antagonizes immune suppression mediated by TGF-β and PGE2

本期推荐：肿瘤微环境(TME)中pDC功能抑制是免疫治疗的重要障碍。法国研究团队发现cDC1分泌的III型干扰素(IFN-III)能通过上调TLR7表达增强pDC对TLR7激动剂的响应，并逆转TGF-β/PGE2的抑制作用，恢复IFN-α分泌能力。该研究为联合IFN-III与TLR7激动剂的肿瘤免疫治疗提供了新思路，发表于《Nature Communications》。

　　在肿瘤免疫治疗领域，树突状细胞(DC)的功能调控一直是研究热点。其中浆细胞样树突状细胞(pDC)因其强大的I型干扰素(IFN-I)分泌能力而备受关注，但肿瘤微环境(TME)中转化生长因子-β(TGF-β)和前列腺素E₂(PGE₂)等免疫抑制因子会显著削弱其抗肿瘤功能。与此同时，III型干扰素(IFN-III)的抗肿瘤作用逐渐被认识，但其对pDC的调控机制尚不明确。来自法国里昂癌症研究中心的Candice Sakref等研究人员在《Nature Communications》发表的重要研究，揭示了IFN-III通过独特机制重塑pDC功能的新范式。

研究团队首先通过人类细胞图谱数据库分析和流式细胞术验证，发现pDC在所有免疫细胞中表达最高水平的IFNLR1（IFN-III受体α链），且是唯一对IFN-III产生强烈STAT1磷酸化响应的DC亚群。RNA测序显示IFN-III处理可上调1489个基因，包括TLR7信号通路关键组分（TLR7、IRF7）和抗原呈递相关基因NLRC5。功能实验证实IFN-III预处理使pDC对低剂量TLR7激动剂咪喹莫特(IMQ)的敏感性提高2146倍，并促进其分化为PD-L1⁺CD80^neg的IFN-I分泌型亚群(P1)，而非IL-3诱导的T细胞活化型亚群(P3)。

空间分析显示肿瘤内pDC与cDC1的平均距离仅15μm，且9%存在直接接触。重要的是，IFN-III能逆转TME中TGF-β和PGE₂的抑制作用：通过下调TGFβR1表达和激活PI3K-AKT-mTOR通路，恢复被抑制的pDC存活率、PD-L1表达和IFN-α分泌能力（从完全抑制恢复至接近正常水平）。在临床样本中，含IFN-λ1的肿瘤上清确实显示出更高的IFN-α水平。

该研究创新性地阐明了cDC1-pDC轴在TME中的关键作用：cDC1通过分泌IFN-III重塑邻近pDC的功能状态，使其抵抗免疫抑制并增强TLR7响应。这一发现为设计新型联合免疫治疗策略（如IFN-III与TLR7激动剂联用）提供了理论依据，有望克服当前pDC靶向治疗的局限性，具有重要的临床转化价值。