辐射诱导急性髓系白血病的分子机制与诊断困境：从DNA损伤到临床决策的挑战

《Leukemia》：What is radiation-induced acute myeloid leukaemia/can it be accurately identified?

本期推荐：辐射与AML的因果迷思

　　

在癌症治疗与核辐射暴露日益增多的时代，一个关键问题始终困扰着医学界：电离辐射究竟如何导致急性髓系白血病（AML）？传统观点认为辐射通过直接破坏DNA引发驱动突变，但这一机制缺乏直接证据。更棘手的是，临床上无法区分辐射相关AML与自发AML，导致WHO分类标准将"治疗相关AML"作为独立实体引发争议。针对这些悬而未决的问题，Christophe Badie与Robert Peter Gale团队在《Leukemia》发表了突破性研究。

研究团队采用多学科交叉方法：通过分析CBA/H小鼠模型（接受3 Gy全身X射线照射），结合人类AML基因组数据（全基因组测序技术），并系统评估原子弹幸存者队列与放疗患者的流行病学证据。特别关注辐射诱导的染色体2间质缺失（包含Spi1基因）与Spi1^R235C点突变的动态演变过程。

辐射诱导AML的分子特征
在小鼠模型中，辐射暴露15个月后15%个体发生AML，均检测到Spi1基因所在的染色体2间质缺失。引人注目的是，所有对照组小鼠12个月后也自发出现相同突变谱的AML，仅发病时间延迟7个月。这表明辐射主要加速而非启动白血病发生，且Spi1^R235C突变使辐射敏感性提升至100%。

人类AML的基因组困境
全基因组分析显示人类辐射相关AML缺乏特异性突变特征，每Gb仅8个突变远低于其他癌症。虽然辐射诱导的缺失和倒位在肉瘤中被报道，但AML中这些变异与自发病例无法区分。非同源末端连接（NHEJ）修复产生的非重复缺失虽在辐射暴露造血干细胞（HSC）中富集，但尚不能作为诊断标志物。

克隆竞争与微环境作用
研究揭示TP53突变细胞在低剂量辐射后具有竞争优势，解释为何治疗相关MDS/AML中TP53突变频率（30-40%）显著高于原发病例（5-10%）。骨髓微环境损伤与免疫抑制可能共同促进克隆性造血向AML转化。

流行病学新视角
对原子弹幸存者的分析提示，辐射可能选择性地扩增已有易位突变的造血干细胞。随着全球老龄化加剧（预计2050年60岁以上人口达21亿），克隆性造血人群接受放疗时发生AML的风险需重新评估。

这项研究颠覆性地提出：辐射在AML发生中更可能扮演"加速器"而非"始动器"角色。临床实践中基于"辐射相关AML"假设的强化治疗（如造血干细胞移植）缺乏科学依据。研究者强调当前诊断标准存在概率性而非确定性缺陷，呼吁治疗决策应基于分子特征而非暴露史。未来需建立辐射特异性突变特征谱，为精准区分病因提供分子基础。该成果不仅为修订WHO分类标准提供证据，更警示临床避免过度治疗可能带来的伤害。