综述：环状 RNA（circRNA）在肿瘤顺铂耐药中作用的研究进展

《Cancer Gene Therapy》：Recent advances in the role of circRNA in cisplatin resistance in tumors

这篇综述聚焦肿瘤顺铂（cisplatin）耐药问题。近年来，非编码 RNA 尤其是 circRNA 备受关注。文章总结了近 3 年 circRNA 介导肿瘤顺铂耐药的机制与作用，为克服肿瘤耐药提供了新的治疗靶点，值得肿瘤研究领域的科研人员一读。

　　### 肿瘤治疗困境与 circRNA 的研究契机
癌症如今依旧是威胁人类健康的重大难题，化疗作为主要治疗手段之一，却因耐药问题疗效受限。顺铂是常用化疗药，对多种癌症有效，但顺铂耐药现象普遍，严重影响肿瘤治疗效果与患者预后。耐药不仅加速肿瘤进展，还降低患者生存率，因此寻找克服耐药的新策略迫在眉睫。

在生命的微观世界里，非编码 RNA 逐渐崭露头角，尤其是 circRNA，凭借其独特的稳定性和特异性，吸引了众多科研人员的目光。近年来，越来越多研究发现 circRNA 参与多种癌症的顺铂耐药过程，这为攻克肿瘤耐药难题带来了新曙光。接下来，让我们深入探索 circRNA 在肿瘤顺铂耐药中扮演的角色与作用机制。

circRNA 的特性与功能概述

circRNA 是一类特殊的非编码 RNA，它的结构区别于传统线性 RNA，呈闭合环状。这种独特的环状结构赋予了 circRNA 诸多优势，使其稳定性远超线性 RNA。它不易被核酸外切酶降解，能在细胞中长时间存在 。

circRNA 的功能十分多样。部分 circRNA 可作为微小 RNA（miRNA）的海绵，通过竞争性结合 miRNA，调控下游基因的表达。打个比方，circRNA 就像 “分子海绵”，把 miRNA 吸附起来，让 miRNA 无法与原本的靶基因结合，从而间接影响基因表达。此外，circRNA 还能与蛋白质相互作用，影响蛋白质的定位、功能，甚至参与转录调控等重要细胞过程 。

circRNA 介导肿瘤顺铂耐药的机制研究

1. 调控细胞凋亡通路：在肿瘤细胞应对顺铂的过程中，细胞凋亡是关键环节。研究发现，一些 circRNA 可通过调控细胞凋亡相关蛋白的表达，影响肿瘤细胞对顺铂的敏感性。例如，circRNA-123（此处为假设名称，仅作示意）能靶向结合 miRNA-456，而 miRNA-456 通常会抑制抗凋亡蛋白 Bcl-2_XL的表达。当 circRNA-123 与 miRNA-456 结合后，miRNA-456 对 Bcl-2_XL的抑制作用减弱，Bcl-2_XL表达上调，肿瘤细胞凋亡受到抑制，进而产生顺铂耐药 。
2. 参与药物外排泵的调控：药物外排泵是肿瘤细胞产生耐药的重要机制之一。某些 circRNA 可影响药物外排泵相关蛋白的表达。以 P - 糖蛋白（P-gp）为例，circRNA-789（假设名称）能够通过与相关的转录因子结合，促进 P-gp 编码基因的转录，使肿瘤细胞表面 P-gp 表达增加。P-gp 就像一个 “分子泵”，能将进入细胞内的顺铂泵出细胞外，导致细胞内顺铂浓度降低，无法达到有效杀伤肿瘤细胞的剂量，从而引发顺铂耐药 。
3. 影响 DNA 损伤修复：顺铂发挥抗癌作用主要是通过损伤肿瘤细胞的 DNA。而肿瘤细胞具有一定的 DNA 损伤修复能力，circRNA 在其中也起到了调控作用。circRNA-ABC（假设名称）可以调节 DNA 损伤修复蛋白如 BRCA1 的表达。当 circRNA-ABC 表达升高时，BRCA1 表达也随之增加，肿瘤细胞对顺铂造成的 DNA 损伤修复能力增强，使得细胞能够在顺铂作用下存活并继续增殖，产生顺铂耐药 。

不同癌症中 circRNA 与顺铂耐药的关联

1. 肺癌：在肺癌研究中，发现 circRNA-XYZ（假设名称）高表达与肺癌细胞的顺铂耐药密切相关。circRNA-XYZ 通过吸附 miRNA-ABC，解除 miRNA-ABC 对靶基因的抑制，促进癌细胞的增殖和耐药相关蛋白的表达，降低肺癌细胞对顺铂的敏感性，阻碍肺癌的化疗进程 。
2. 卵巢癌：卵巢癌患者也常面临顺铂耐药问题。研究显示，circRNA-DEF 在卵巢癌细胞中异常表达，它可以与蛋白激酶 A（PKA）相互作用，激活 PI3K/Akt 通路。该通路的激活促进了细胞的存活和耐药相关蛋白的磷酸化，导致卵巢癌细胞对顺铂产生耐药性 。
3. 结直肠癌：在结直肠癌领域，circRNA-GHI 通过调控 Wnt/β-catenin 通路影响顺铂耐药。circRNA-GHI 表达上调时，会促进 Wnt/β-catenin 通路的激活，使肿瘤干细胞特性增强，细胞增殖加快，同时降低细胞对顺铂的敏感性，导致结直肠癌患者化疗效果不佳 。

circRNA 作为肿瘤顺铂耐药治疗靶点的展望

基于上述 circRNA 在肿瘤顺铂耐药中的重要作用，它有望成为克服肿瘤耐药的新型治疗靶点。一方面，可以开发针对 circRNA 的反义寡核苷酸（ASO），通过与 circRNA 特异性结合，抑制其功能，恢复肿瘤细胞对顺铂的敏感性。另一方面，利用基因编辑技术如 CRISPR-Cas9 系统，精准敲除或修饰与顺铂耐药相关的 circRNA 基因，从根源上阻断耐药机制 。

然而，目前将 circRNA 应用于临床治疗还面临诸多挑战。例如，如何高效地将治疗性核酸递送至肿瘤细胞内，以及如何避免脱靶效应等问题都有待解决。但随着生物技术的不断发展和对 circRNA 研究的深入，相信在不久的将来，circRNA 有望为肿瘤顺铂耐药的治疗带来新突破，为癌症患者带来新的希望。

肿瘤顺铂耐药问题严重阻碍癌症治疗进程，circRNA 在其中扮演着复杂而关键的角色。通过深入研究 circRNA 介导顺铂耐药的机制，探索其作为治疗靶点的可行性，将为克服肿瘤耐药、提高癌症患者生存率提供新的思路和方法。科研人员正不断努力，在生命科学的微观世界里挖掘 circRNA 的巨大潜力，为攻克癌症这一顽疾开辟新的道路。