基于孟德尔随机化分析探究肠道微生物群对风湿性心脏病保护作用中的血液免疫细胞机制

《Scientific Reports》：Exploring blood immune cells in the protective effects of gut microbiota on rheumatic heart disease based on Mendelian randomization analysis

风湿性心脏病（RHD）健康负担重且免疫学研究不足。研究人员基于孟德尔随机化（MR）开展肠道微生物群和免疫细胞对 RHD 影响的研究。结果发现多种肠道微生物群与 RHD 风险显著相关，且通过免疫细胞发挥作用。该研究为 RHD 防治提供新方向。

　　风湿性心脏病（Rheumatic Heart Disease，RHD）是风湿热（Rheumatic Fever，RF）的严重并发症，通常由 A 组链球菌感染引发。这一疾病主要影响儿童和青少年，会对心脏瓣膜造成损害，进而引发心力衰竭、心房颤动甚至中风等严重后果。一旦患病，患者需要长期的医疗监测和可能的手术干预。目前，RHD 的发病和进展与免疫系统变化密切相关，然而针对其免疫学方面的研究却并不充分。与此同时，肠道微生物群在影响免疫系统功能方面的作用逐渐受到关注，已有研究表明肠道微生物群的失调与 RHD 的病理生理过程相关，但其中的具体机制尚不清楚。为了深入探究肠道微生物群和外周血免疫细胞对 RHD 发病的影响，重庆医药高等专科学校第一附属医院的研究人员开展了一项研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员运用了孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）这一统计方法，该方法利用基因变异作为工具变量来估计暴露因素对结果的因果效应。研究使用的数据集来自大规模全基因组关联研究，包括血液免疫细胞的 GWAS 数据、FinnGen 研究的队列数据以及 MiBioGen 联盟关于肠道微生物群组成的全基因组荟萃分析数据。

在研究过程中，研究人员首先进行了遗传工具的选择，挑选符合特定标准的单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNPs）作为工具变量。接着，采用两样本孟德尔随机化（Two-Sample Mendelian Randomization，TSMR）方法进行主要分析，以逆方差加权（Inverse Variance Weighted，IVW）法的 p 值小于 0.05 作为阳性结果判断依据，并通过 MR-Egger 回归评估水平多效性。同时，进行了敏感性分析，包括异质性检验和利用 Steiger 检验评估反向因果关系。最后，使用两步法进行中介效应分析。

在主要 MR 分析中，针对肠道微生物群与 RHD 影响心脏其他部位（RHD-other）的关系研究发现，12 种肠道微生物群的遗传易感性与 RHD-other 相关，其中 5 种（如 Blautia 属、Ruminococcaceae UCG005 属等）与 RHD-other 风险降低有关，7 种与风险增加有关。在肠道微生物群与风湿性瓣膜病（Rheumatic Valve Diseases，RVD）的研究中，11 种肠道微生物群的遗传易感性与 RVD 相关，5 种（如 Dorea 属、Candidatus Soleaferrea 属等）与 RVD 风险降低有关，6 种与风险增加有关。血液免疫细胞与 RHD-other 的研究显示，9 种免疫细胞特征的遗传易感性与 RHD-other 风险相关，2 种（如 CD39⁺激活的 CD4 调节性 T 细胞绝对计数、CD8 在中央记忆 CD8⁺T 细胞上的表达）与风险降低有关，7 种与风险增加有关。免疫细胞与 RVD 的研究表明，10 种免疫细胞的遗传易感性与 RVD 相关，4 种（如 CCR7 在幼稚 CD4⁺T 细胞上的表达等）与 RVD 风险降低有关，6 种（如 CD11c 在粒细胞上的表达等）与风险增加有关。进一步对肠道微生物群与免疫细胞的 TSMR 分析发现，Ruminococcaceae UCG005 属与 CD4^-CD8^-T 细胞在白细胞和 T 细胞中的比例降低有关，Blautia 属与 IgD 在 IgD⁺CD24⁺B 细胞上的表达降低有关；Candidatus Soleaferrea 属与粒细胞上 CD11c 的表达降低有关，Dorea 属与 CD25⁺⁺CD8⁺T 细胞绝对计数增加有关。

敏感性分析结果显示，所有阳性结果均未表现出异质性和水平多效性。中介效应分析表明，Blautia 属通过降低 IgD 在 IgD⁺CD24⁺B 细胞上的表达对 RHD-other 发挥保护作用，中介效应比例为 8.63%；Ruminococcaceae UCG005 属通过降低 CD4^-CD8^-T 细胞在 T 细胞和白细胞中的比例对 RHD-other 起到保护作用，中介效应比例分别为 35.26% 和 30.87%；Candidatus Soleaferrea 属通过降低粒细胞上 CD11c 的表达对 RVD 发挥保护作用，中介效应比例为 15.01% 。

该研究首次全面利用 MR 方法探究了肠道微生物群丰度和外周血免疫细胞对 RHD 发病的影响，揭示了肠道微生物群通过特定免疫细胞对 RHD 发挥保护作用的机制。这不仅填补了该领域的研究空白，也为 RHD 的预防和治疗提供了新的理论依据和潜在靶点。然而，研究也存在一定的局限性，如受环境因素影响、可能存在未检测到的多效性、样本量较小以及研究对象局限于欧洲血统人群等。未来的研究需要进一步扩大样本量，采用更综合的免疫分析技术，以深入探究肠道微生物群和免疫细胞在 RHD 中的复杂作用机制，为全球 RHD 的防治提供更有效的策略。