非瓣膜性房颤患者直接口服抗凝剂的不依从与不持续：法国回顾性队列研究 —— 探寻抗凝治疗关键问题

《Scientific Reports》：Non-adherence and non-persistence of Direct Oral Anticoagulants among patients with non-valvular atrial fibrillation: a French retrospective cohort study

在非瓣膜性房颤（NVAF）治疗中，直接口服抗凝剂（DOAC）的不依从和不持续备受关注。研究人员开展法国回顾性队列研究，分析 5059 名 DOAC 使用者。结果显示非依从和不持续比例较高，年龄 < 65 岁和合并 5 种药物等与之相关。该研究为临床抗凝治疗提供重要依据。

　　在心血管疾病的舞台上，房颤（Atrial Fibrillation）作为常见的心律失常病症，如同隐藏在患者体内的 “定时炸弹”，随时可能引发中风及其他血栓栓塞事件，严重威胁着人们的健康。为了预防这些可怕的后果，口服抗凝剂成为了重要的 “防御武器”，其中直接口服抗凝剂（DOAC）凭借其独特优势，在欧洲已被推荐为非瓣膜性房颤（NVAF）中高风险患者的一线治疗药物。

然而，在实际的治疗过程中，DOAC 却遭遇了 “执行难题”。研究发现，患者对 DOAC 的不依从（Non - adherence，即未严格按照规定的服药计划服药）和不持续（Non - persistence，未按规定持续服药）情况较为普遍，这不仅导致药物无法充分发挥预防血栓栓塞的作用，还与更高的血栓栓塞风险和全因死亡率紧密相连。此前，各国对 DOAC 不依从和不持续的研究结果差异巨大，且由于定义、方法以及各国医疗政策、人口差异等因素，使得这些研究结果难以相互比较和借鉴。在法国，相关研究也存在局限性，缺乏全面且统一的数据。

为了填补这些研究空白，来自比利时鲁汶天主教大学（Université catholique de Louvain）临床药学与药物流行病学研究小组等机构的研究人员 Victoria A. Fuchs、Anne Spinewine 等人开展了一项回顾性队列研究。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为解开 DOAC 在临床应用中的谜团提供了关键线索。

研究人员巧妙地利用了法国医疗改善网络（THIN）数据库中的真实世界数据。这个数据库犹如一个庞大的医疗信息宝库，收集了众多医生使用 CrossWay? 处方辅助软件记录的匿名纵向数据，涵盖了 300 多万名具有法国人口代表性的患者信息。研究人员从这个宝库中精心筛选出 2012 年 10 月（DOAC 在法国上市时间）至 2021 年 12 月期间，年龄≥18 岁、确诊为房颤（ICD - 10 代码：I48）且至少有一次 DOAC（阿哌沙班、利伐沙班或达比加群）配药记录的患者。经过层层筛选，最终确定了 1358 名新使用者和 3701 名既往使用者，组成了本次研究的关键队列。

在研究过程中，研究人员采用了一系列严谨的技术方法。首先，他们依据欧洲 ABC（Ascertaining Barriers to Compliance）小组的药物依从性分类标准，使用药物覆盖天数比例（PDC）来衡量患者对 DOAC 的依从性。若 PDC<80%，则判定为不依从；同时，将供应中断时间> 30 天定义为不持续。此外，为了确保研究的准确性和可靠性，他们还进行了敏感性分析，将 PDC<90% 定义为不依从，供应中断时间 > 60 天定义为不持续。在数据分析阶段，研究人员运用了多种统计方法，包括根据数据分布的正态性，使用非配对学生 t 检验或 Wilcoxon - Mann - Whitney 检验比较连续变量，使用 Pearson 卡方检验或 Fisher 精确检验比较分类变量，并通过二元逻辑回归分析确定与不依从和不持续相关的因素。

研究结果令人深思。在 DOAC 不依从方面，当以 PDC<80% 为标准时，6 个月时不依从率为 18.7%，1 年时升至 24.2%；新使用者和既往使用者的不依从率在各时间点差异不大。进一步分析发现，年龄 < 65 岁的患者、由心脏病专家开具处方的患者更易出现不依从情况；而使用至少 5 种药物或患有高血压的患者，不依从的可能性相对较低。当采用 PDC<90% 作为不依从标准时，1 年时超过三分之一的 NVAF 患者存在不依从现象。

在 DOAC 不持续方面，以供应中断时间 > 30 天为标准，6 个月时不持续率为 16.1%，1 年时达到 28.4%；新使用者的不持续率略高于既往使用者。同样，年龄 <65 岁、由心脏病专家开具处方、每日服药两次的患者更有可能不持续；而使用至少 5 种药物的患者不持续的可能性较小。若将供应中断时间延长至> 60 天，不持续率则显著下降，6 个月时为 9.0%，1 年时为 19.7%。

综合来看，该研究全面揭示了法国 NVAF 患者使用 DOAC 时的不依从和不持续情况及其相关因素。这一成果意义重大，它为临床医生提供了宝贵的参考，有助于医生更有针对性地对患者进行治疗和管理。例如，对于年龄 < 65 岁的患者，医生可以加强用药教育和监督；对于同时使用多种药物的患者，可进一步优化治疗方案，提高患者的用药依从性和持续性。同时，研究也为后续进一步量化不依从和不持续对血栓栓塞事件、大出血和死亡风险的影响奠定了基础，推动了房颤抗凝治疗领域的发展，为改善患者的治疗效果和预后带来了新的希望。