基于全基因组测序的SNP距离系统动力学评估在结核分枝杆菌传播判定中的应用

编辑推荐：为解决结核病(TB)传播监测中SNP阈值标准不统一的问题，Bastiaan R.Van der Roest团队利用荷兰2008例全基因组测序(WGS)数据，通过系统动力学模型phybreak推断传播事件，提出4-SNP阈值可捕获98%传播链，12-SNP阈值可有效排除传播。该研究为分子流行病学提供了不依赖接触追踪的标准化SNP阈值评估方法。

　　结核病(TB)至今仍是全球公共卫生的重大威胁，其流行病学特征主要由活动性病例的直接传播驱动。尽管全基因组测序(WGS)技术已成为分子流行病学研究的重要工具，但如何基于单核苷酸多态性(SNP)距离准确界定传播簇仍存在争议。当前实践中，3-12 SNP的阈值范围被广泛使用，但该标准高度依赖接触追踪数据——而后者易受回忆偏差、方法异质性及高流行区漏报的影响。荷兰乌得勒支大学医学中心Bastiaan R.Van der Roest团队在《Scientific Reports》发表的研究，创新性地采用系统动力学模型phybreak替代传统接触追踪，为SNP阈值的科学界定提供了新范式。

研究团队首先对荷兰2015-2019年2008例结核分枝杆菌(Mtb)全基因组序列进行质控过滤，排除缺失率>10%的位点及可移动遗传元件区域。通过20-SNP阈值划分遗传簇后，利用BEAST估算谱系特异性突变率（谱系3/4分别为0.355/0.3 SNPs/基因组/年），并采用phybreak模型推断传播树。关键创新在于以模型推断的传播事件为金标准，评估不同SNP阈值对三类传播链接（直接传播/共同传染源/同传播树）的敏感性与精确度。

研究结果显示：1）遗传簇特征：谱系3/4分别形成21/58个簇，中位簇大小4例，95%传播树≤4例；2）SNP分布规律：直接传播对95%的SNP距离≤4（中位数0），同传播树内最大距离≤4；3）阈值性能：4-SNP阈值可覆盖98%传播事件，而≥7-SNP可完全排除传播（敏感性100%），较传统12-SNP阈值更为严格。敏感性分析表明，使用TransPhylo模型会高估传播链接，凸显phybreak对未观察病例处理的优势。

该研究首次系统论证了系统动力学模型作为SNP阈值评估独立标准的可行性：4-SNP阈值在最小化假阳性同时实现高敏感性，而7-SNP可作为排除传播的严格界限。这一发现不仅解决了分子流行病学中阈值选择的经验性问题，更通过整合WGS数据与数学模型，为低流行区移民相关TB传播的精准溯源提供了方法论框架。未来研究可进一步探索谱系间突变率差异对阈值的影响，以及该方法在高流行区的适用性优化。