基于孟德尔随机化分析鉴定TUBB基因作为慢性肾脏病治疗新靶点的研究

《Scientific Reports》：Identification of therapeutic targets for chronic kidney disease through Mendelian randomization analysis of druggable genes

慢性肾脏病(CKD)治疗靶点匮乏，疗效有限。广东医科大学附属医院团队通过孟德尔随机化(MR)分析447,473例FinnGen队列数据，鉴定出12个与CKD显著相关的可成药基因，其中TUBB基因的共定位概率(PP.H4)达97.27%。研究揭示β-微管蛋白通过调控MAP激酶活性、间隙连接等通路影响CKD进展，为开发新型微管靶向药物提供理论依据，发表于《Scientific Reports》。

　　

慢性肾脏病(CKD)是全球公共卫生的重大挑战，影响着超过8亿人口。这种进行性疾病以肾小球滤过率(eGFR)<60 mL/min/1.73 m²或尿白蛋白排泄≥30 mg/天持续三个月为特征。尽管现有治疗如钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂能延缓疾病进展，但疗效仍不理想。寻找新的药物靶点成为当务之急。广东医科大学附属医院的研究团队在《Scientific Reports》发表重要成果，通过创新性的孟德尔随机化(MR)分析，系统鉴定了12个与CKD密切相关的可成药基因，其中TUBB基因展现出极高的治疗靶点潜力。

研究采用多组学整合分析策略，关键技术包括：1)从eQTLGen联盟获取4,479个可成药基因的血液cis-eQTL数据；2)利用芬兰FinnGen数据库447,473人(11,265例CKD患者)的GWAS数据进行MR分析；3)通过共定位分析验证TUBB基因与CKD共享因果变异；4)运用GO和KEGG富集分析阐明关键基因的生物学通路。

在"十二个显著基因通过可成药基因的MR分析被鉴定"部分，研究采用逆方差加权(IVW)作为主要分析方法，发现16个基因与CKD显著相关(FDR<0.05)。经严格敏感性分析排除存在水平多效性或异质性的基因后，最终确定12个关键基因：PTPN22、KSR1等7个基因表达与CKD风险正相关，而CASP9、VAMP8等5个基因呈负相关。其中TUBB基因的OR值达1.2352(95%CI:1.1305-1.3496)，提示其可能是重要风险因子。

"12个显著基因的共定位分析"显示，TUBB基因与CKD共享因果变异的后验概率(PP.H4)高达97.27%，远超过80%的判定阈值。这一发现从遗传学角度强有力地支持了TUBB作为CKD治疗靶点的可靠性。研究还通过染色体定位分析发现，这些关键基因如TUBB(6号染色体)和PTPN22(1号染色体)的基因组位置可能与其功能调控相关。

"通过GO/KEGG富集分析关键基因对应的特定生物过程、功能类别和信号通路"揭示，这些基因主要富集于MAP激酶活性调控、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶活性等生物过程，以及间隙连接、血小板激活和催产素信号通路。特别值得注意的是，TUBB基因参与的自然杀伤细胞介导免疫、微管纺锤体形成等过程，与其编码的β-微管蛋白在细胞骨架重构和信号转导中的核心作用高度一致。

讨论部分深入阐述了TUBB基因的治疗潜力。该基因编码的β-微管蛋白是微管的关键结构组分，通过GTP水解调控微管动力学。研究指出，已有多种以β-微管蛋白为靶点的抗癌药物(如长春碱类、紫杉醇等)通过不同机制干扰微管功能，这为开发CKD治疗药物提供了重要参考。特别值得关注的是，微管相关蛋白(MAPs)与微管的相互作用机制与研究中发现的MAP激酶活性调控通路高度吻合，提示TUBB可能通过"微管-MAP激酶"轴参与肾脏病理过程。

这项研究的重要意义在于：首次通过系统性的MR分析鉴定了TUBB等12个CKD相关可成药基因；通过共定位分析为TUBB的因果关联提供了统计学强证据；阐明了β-微管蛋白通过调控细胞骨架和信号通路影响CKD进展的分子机制。这些发现不仅为CKD治疗提供了新的靶点选择，更重要的是揭示了微管靶向药物在肾脏疾病领域的应用前景，为后续药物研发指明了方向。