基于机器学习的乳腺癌瘤内异质性特征谱：预后预测与药物敏感性新策略

《Scientific Reports》：Machine learning based intratumor heterogeneity related signature for prognosis and drug sensitivity in breast cancer

编辑推荐：为解决乳腺癌( BRCA )患者因瘤内异质性( ITH )导致的预后差异和药物敏感性难题，汕头大学医学院附属肿瘤医院团队通过整合TCGA、METABRIC及5个GEO数据集，采用10种机器学习方法构建了6基因IT H相关特征谱( IRS )。该模型在7个独立队列中平均C-index达0.79，可预测免疫治疗响应（如低IRS组具更高PD1/CTLA4免疫表型评分IPS和TMB），并证实PINK1基因通过调控糖酵解促进癌细胞增殖，为个体化治疗提供新靶点。

　　

乳腺癌作为女性发病率最高的恶性肿瘤，其治疗面临的核心挑战是瘤内异质性( Intratumor Heterogeneity, ITH )——如同"肿瘤内部的指纹差异"，导致患者对化疗、免疫治疗响应迥异。传统病理分型已无法满足精准医疗需求，而ITH通过促进肿瘤进化、驱动耐药性，使30%的乳腺癌患者陷入"治疗迷宫"。更棘手的是，当前缺乏能同时预测预后和药物敏感性的生物标志物体系。汕头大学医学院附属肿瘤医院团队在《Scientific Reports》发表的研究，犹如为这一迷宫绘制了导航图。

研究团队运用多组学整合策略，从TCGA、METABRIC和5个GEO数据库获取1,852例乳腺癌样本，采用DEPTH²算法量化ITH评分后，通过10种机器学习方法（包括StepCox+Enet、RSF等）筛选特征基因。关键技术包含：1) 基于DEPTH²的ITH评分系统；2) 101种算法组合的LOOCV（留一交叉验证）框架；3) 免疫微环境deconvolution分析；4) 体外CCK-8验证实验；5) 免疫治疗队列( IMvigor210等)验证。

ITH评分揭示临床价值：研究发现III/IV期患者ITH评分显著高于I/II期，且高ITH组总生存率降低。通过limma包筛选出598个差异基因，其中20个与预后显著相关，如糖酵解关键基因PFKL和自噬调控因子PINK1。

机器学习构建IRS特征谱：最优模型StepCox(both)+Enet(alpha=0.9)包含TOP2A、RRP8、PINK1、MSH2、CCNA2、CDK6六个基因，风险评分公式为：0.0221×TOP2A+0.0311×RRP8+0.2356×PINK1-0.0246×MSH2+0.0325×CCNA2-0.0753×CDK6。该模型在验证集中1/3/5年AUC均>0.75，C-index超越所有临床参数。

免疫微环境解密：低IRS组呈现"热肿瘤"特征——CD8⁺T细胞/NK细胞浸润增加，HLA基因和检查点( PD1/CTLA4 )表达升高，且TIDE评分降低。功能分析显示高IRS组富集糖酵解、NOTCH信号等促癌通路。

治疗响应预测：低IRS组对阿特珠单抗响应率提高2.1倍，且对奥沙利铂等5种化疗药IC₅₀值更低。PINK1敲除实验证实其通过调控SKBR3细胞增殖影响预后。

这项研究首次建立机器学习驱动的ITH特征谱系统，其创新性体现在：1) 多维度整合基因组与微环境特征；2) 临床转化性强，可通过RT-qPCR快速检测6基因标志物；3) 揭示PINK1-mTOR-糖酵解轴新机制。如同为乳腺癌治疗装上"GPS导航"，IRS不仅指导预后分层，更能预测免疫/化疗响应，特别是PINK1的发现为克服耐药提供新靶点。未来研究可探索IRS在液体活检中的应用，以及PINK1抑制剂联合PD1治疗的协同效应。