孕期阿立哌唑暴露损害子代海马神经可塑性与认知功能：环境富集干预的修复作用

《Translational Psychiatry》：Environmental enrichment improves deficits in hippocampal neuroplasticity and cognition in prenatally aripiprazole-exposed mouse offspring

本研究针对妊娠期使用阿立哌唑（Ari）对子代神经发育的长期影响这一临床难题，通过建立小鼠孕期Ari暴露模型，结合行为学、蛋白质组学和高通量HPLC-ECD检测技术，首次揭示Ari通过干扰海马多巴胺（DA）和5-羟色胺（5-HT）系统，导致子代成年后海马神经发生减少、树突棘丢失及认知缺陷。更突破性发现环境富集（EE）可逆转上述损害，为临床干预提供了新思路。成果发表于《Translational Psychiatry》，为妊娠期精神疾病用药安全提供重要依据。

　　在精神疾病治疗领域，阿立哌唑（Aripiprazole）因其广谱疗效和较少代谢副作用，已成为妊娠期最常处方的抗精神病药物之一。然而，关于其胚胎神经毒性的研究却严重滞后——尽管临床数据显示妊娠期使用阿立哌唑可能增加子代神经发育障碍风险，但受限于伦理约束，缺乏直接的人体证据。更棘手的是，既往动物研究多聚焦于传统抗精神病药如氟哌啶醇或利培酮的影响，对阿立哌唑这类新型药物的机制探索近乎空白。这一现状使得临床医生在权衡治疗获益与胎儿风险时陷入两难。

为破解这一困局，中国科学院心理研究所的Han Wang、Ji-Tao Li等研究者设计了一项系统性研究。团队选择C57BL/6N孕鼠，在胚胎发育关键期（E6-E16）给予临床等效剂量（3 mg/kg）阿立哌唑干预，通过多维度分析子代成年后的神经生物学变化。研究发现，孕期阿立哌唑暴露会持续损害子代海马功能：蛋白质组学揭示海马中多巴胺/cAMP调节磷蛋白（DARPP-32）表达显著下调，HPLC检测显示DA水平降低而5-HT升高；形态学分析更发现齿状回（DG）颗粒细胞出现树突萎缩、棘突密度降低（尤其是thin和mushroom亚型），伴随神经发生标志物Ki-67和DCX阳性细胞减少。这些分子和结构异常直接对应行为学缺陷——空间物体识别（SOR）和新物体识别（NOR）任务表现显著受损。

研究最引人瞩目的发现在于环境富集（EE）的干预效果。从断奶期（PND28）开始，研究者将暴露组子代置于配备跑轮、隧道等多感官刺激的复杂环境中饲养。结果EE不仅逆转了空间记忆障碍，还部分修复了树突复杂性损失和棘突密度下降。机制上，EE可能通过上调DARPP-32表达，重塑被破坏的DA信号通路，从而挽救神经可塑性。

该研究首次建立阿立哌唑胚胎暴露与子代海马损害的因果关系，并创新性提出EE这一非药物干预策略。其意义不仅在于警示妊娠期使用阿立哌唑的潜在风险，更为临床转化指明方向——通过调控环境因素可能减轻药物暴露的神经发育副作用。论文发表于《Translational Psychiatry》2025年第15卷，为精神科用药安全指南的修订提供了关键实验依据。

关键技术方法包括：1）孕期阿立哌唑暴露小鼠模型构建（E6-E16给药）；2）空间/新物体识别行为学测试（SOR/NOR）；3）LC-MS/MS海马蛋白质组学分析；4）高效液相色谱-电化学检测（HPLC-ECD）定量DA/5-HT水平；5）高尔基染色（Golgi-Cox）树突形态分析；6）免疫组化检测Ki-67/DCX阳性细胞。

主要研究结果：

1. ?孕期阿立哌唑暴露损害成年子代识别记忆：中高剂量（3/10 mg/kg）Ari组在SOR和NOR任务中表现显著劣于对照组，且无运动功能或焦虑水平改变。
2. ?海马DA/5-HT系统紊乱：Ari组海马DA含量降低而5-HT升高，关键信号分子DARPP-32蛋白及mRNA表达均下调，但DA受体（D1a/D2）和5-HT_2a受体未受影响。
3. ?齿状回神经可塑性损伤：Ari组DG区Ki-67⁺和DCX⁺细胞密度减少40%，颗粒细胞树突长度缩短、分支复杂度降低，thin/mushroom棘突密度下降。
4. ?环境富集逆转认知与结构缺陷：EE干预使SOR任务表现恢复正常，并显著改善树突长度、复杂度及棘突密度，但对Ki-67⁺细胞无修复作用。

结论与讨论：本研究证实孕期阿立哌唑暴露通过干扰DA/DARPP-32和5-HT系统，导致子代海马神经发生障碍和突触结构异常，最终引发认知缺陷。这一发现为临床观察到的子代神经发育风险提供了分子解释——阿立哌唑作为D₂部分激动剂和5-HT_1a激动剂，可能在胚胎神经发生关键期扰乱单胺能信号对神经元的营养作用。更具转化价值的是，环境富集展现出显著修复效应，提示早期感觉运动刺激可能通过激活内源性神经可塑性机制代偿药物损害。未来研究需进一步阐明EE调控DARPP-32的确切通路，并探索其在其他抗精神病药暴露模型中的普适性。