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为解决甲型流感病毒（IAV）高突变率导致对常规抗病毒药物易产生耐药性的问题，研究人员开展了代谢干扰对 IAV 复制影响的研究。结果发现抑制与糖酵解相关的代谢途径可降低病毒滴度，影响病毒聚合酶功能。这为开发宿主靶向性抗病毒药物提供了新思路。
甲型流感病毒（Influenza A virus，IAV）如同一位狡猾的 “敌人”，常常悄无声息地潜入人体，引发季节性流行甚至偶尔的大流行，严重威胁人类健康。由于其极高的突变率，IAV 能迅速对常见的靶向病原体的抗病毒药物产生耐药性，这使得开发新的抗病毒策略迫在眉睫。在这样的背景下，研究人员将目光投向了宿主靶向性抗病毒药物，其中代谢干扰成为了一个极具潜力的研究方向。因为病毒作为细胞内病原体，自身没有内在的代谢系统，完全依赖宿主细胞的代谢来完成自身的复制，所以干扰宿主细胞代谢有望限制病毒的传播。
德国明斯特大学病毒学研究所（Institute of Virology Muenster，IVM）等机构的研究人员开展了一项关于代谢干扰对 IAV 复制影响的研究。他们发现，抑制与糖酵解直接或间接相关的代谢途径，如谷氨酰胺分解（glutaminolysis）、脂肪酸合成（fatty acid synthesis，FAS）、氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）和戊糖磷酸途径（pentose phosphate pathway，PPP），能够显著降低病毒滴度。而且，这种代谢干扰会影响病毒聚合酶的动态调节，导致病毒基因组 RNA（vRNA）合成减少，进而影响病毒颗粒的产生。这一研究成果发表在《npj Viruses》上，为理解病毒与宿主代谢的相互作用以及开发新型抗病毒策略提供了重要依据。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，利用细胞系（如 A549 细胞、Madin-Darby 犬肾（MDCK）II 细胞和原代人支气管上皮细胞（HBEpCs））和病毒（A/Seal/Massachusetts/1/80 H7N7（SC35M））进行感染实验；其次，通过乳酸脱氢酶（LDH）测定和台盼蓝排斥试验评估抑制剂的细胞毒性；然后，运用逆转录和定量实时 PCR 技术检测病毒 RNA 的积累；最后，采用蛋白质免疫印迹（Western blot）分析病毒蛋白的积累情况，并借助 Seahorse Analyzer 实时测量细胞的能量代谢。
研究结果如下：
- 代谢干扰严重降低病毒复制和子代病毒产生：用双 - 2 -（5 - 苯基乙酰胺基 - 1,3,4 - 噻二唑 - 2 - 基）乙基硫醚（BPTES）抑制谷氨酰胺分解、5 -（十四烷氧基）- 2 - 呋喃甲酸（TOFA）抑制脂肪酸合成、寡霉素 A（oligomycin A）抑制氧化磷酸化、6 - 氨基烟酰胺（6 - AN）抑制戊糖磷酸途径后，A549 细胞感染 IAV 后，病毒 mRNA、vRNA 积累以及病毒蛋白的积累均显著减少，病毒滴度也明显降低。而且，在所用浓度范围内，TOFA 和 6 - AN 表现出明显的剂量依赖性效应，BPTES 和寡霉素 A 的抑制活性在一定浓度下似乎迅速饱和。同时，这些抑制剂在 24 小时内几乎没有细胞毒性，部分有轻微的细胞生长抑制作用123。
- 代谢干扰主要通过损害 vRNA 合成影响病毒生命周期：在单个 IAV 复制周期（约 8 小时）实验中，用四种抑制剂处理感染细胞后，发现病毒 mRNA 积累受影响较小，部分处理组甚至有所增加，但 vRNA 合成在四种抑制剂中有三种处理后显著降低（6 - AN 处理组 vRNA 积累无明显减少）。对细胞能量代谢的测量表明，抑制谷氨酰胺分解、脂肪酸合成和氧化磷酸化会导致糖酵解和细胞呼吸网络失调。8 小时动力学分析显示，用 BPTES、TOFA 和寡霉素 A 处理后，病毒 mRNA 积累在后期可能超过对照组，而 vRNA 积累则严重减少，这表明病毒转录延长但复制严重下降，可能是因为病毒聚合酶从转录到复制的转换受损。在原代人支气管上皮细胞实验中也观察到类似结果，进一步证实了代谢干扰对病毒复制的影响456。
研究结论和讨论部分指出，代谢干扰可能是一种有前景的宿主靶向性抗病毒策略。抑制谷氨酰胺分解、脂肪酸合成、氧化磷酸化和戊糖磷酸途径可显著降低 IAV 滴度，其抗病毒机制可能与影响糖酵解 - 呼吸平衡，进而干扰病毒聚合酶的动态调节有关。虽然 6 - AN 处理对细胞糖酵解 - 呼吸和 IAV 聚合酶调节无明显影响，但其他三种抑制剂处理后表现出相似的病毒转录和复制受影响模式。目前，病毒聚合酶的确切调节机制尚未完全明确，可能涉及多种病毒和宿主因子，代谢干扰可能通过影响其中关键因子来损害 IAV 生命周期。此外，某些代谢物可能对病毒聚合酶有直接或间接的调节作用。总之，该研究为深入理解细胞代谢途径与病毒生命周期的分子相互作用提供了新视角，也为开发更有效的抗病毒治疗方法奠定了基础。未来还需进一步研究以明确具体的调节机制，并在体内和人体中验证这些结果的可重复性 。
