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为解决阿片类药物过量和阿片类药物使用障碍（OUD）这一重大公共卫生问题，研究人员开展了针对海洛因和芬太尼的新型阿片类疫苗研究。结果显示，两剂 Qβ 病毒样颗粒（VLP）疫苗能引发保护性抗体，这为 OUD 和过量用药干预带来新希望。
在全球范围内，阿片类药物的泛滥正引发一场严峻的公共卫生危机。近年来，阿片类药物过量使用导致的死亡人数急剧上升，在美国，2022 年约有 10.7 万起药物过量死亡事件，其中超过 70% 与阿片类药物有关，总数约达 8.2 万起。海洛因和芬太尼在这些悲剧中扮演着关键角色，芬太尼是近年来阿片类危机的主要推动者，而近 20% 的阿片类药物过量死亡涉及海洛因。
目前，针对阿片类药物使用障碍的常见治疗方法，如阿片类药物使用障碍药物治疗（MOUD），面临诸多挑战。像纳洛酮、美沙酮和丁丙诺啡等药物，存在着污名化、监管严格、患者易产生身体依赖等问题，这限制了患者获取治疗的机会。此外，纳洛酮虽为阿片类药物过量的标准治疗药物，但其有效性依赖于旁观者持有药物并快速给药。因此，开发新的治疗方法迫在眉睫。
在这样的背景下，美国新墨西哥大学医学院分子遗传学和微生物学系等研究机构的研究人员，开展了一项针对海洛因和芬太尼的新型阿片类疫苗的研究。该研究成果发表在《npj Vaccines》上，为解决阿片类药物危机带来了新的希望。
研究人员采用了多种关键技术方法来开展此项研究。在疫苗制备方面，通过化学合成吗啡、6 - 乙酰吗啡和芬太尼半抗原，并将其与 Qβ 病毒样颗粒（VLP）进行化学偶联。实验动物选择 6 - 8 周龄的雄性和雌性 BALB/cJ 小鼠，对其进行免疫接种。利用酶联免疫吸附测定（ELISA）来检测抗体滴度，运用表面等离子共振（SPR）技术测量血清抗体亲和力，通过热敏感性甩尾实验评估疫苗对阿片类药物抗伤害感受的抑制作用，借助全身体积描记法研究疫苗对芬太尼诱导的呼吸抑制的保护作用。
研究结果如下：
- 半抗原与 Qβ VLP 的偶联：Qβ VLP 由 180 个外壳蛋白拷贝组成，每个拷贝有 4 个表面暴露的赖氨酸残基，共 720 个可用于偶联的位置。研究人员通过双功能化学交联剂 SMPH，成功将半抗原与 Qβ VLP 偶联。在设计芬太尼靶点时，测试了三种不同的连接子组成，发现肽连接子（((Gly)4Cys : FENBB3）的偶联程度最高。对于海洛因疫苗设计，使用的肽基（(Gly)4Cys）连接子也显示出较高的偶联效率，成功生成了每个 VLP 显示约 120 - 170 个半抗原拷贝的 Qβ VLP。
- 抗体反应：给小鼠接种 Qβ - 吗啡、Qβ - 6 - AM 或 Qβ - Combo（Qβ - 吗啡 + Qβ - 6 - AM）疫苗后，产生了高滴度、高亲和力的抗体。免疫接种迅速引发针对同源药物靶点的抗体反应，且抗体滴度随时间持续增加，单剂量肌肉注射后 170 天抗体滴度仍未下降，证明了抗体反应的持久性。接种芬太尼疫苗的小鼠也产生了高滴度抗体，其中 FENBB3 因偶联效率较高被选用于后续实验。
- 疫苗的保护作用：在体内药物挑战实验中，接种海洛因疫苗的小鼠能显著减轻海洛因诱导的抗伤害感受，在注射海洛因 30 分钟后，Qβ - 6 - AM 和 Qβ - Combo 疫苗组与 PBS 对照组相比，保护作用显著。接种 Qβ - 芬太尼疫苗的小鼠在注射芬太尼后，抗伤害感受和呼吸抑制明显减轻，与未偶联的 Qβ 和 PBS 对照组相比，在多个时间点差异显著。
- 联合疫苗的效果：将海洛因和芬太尼疫苗组合后，不会降低对吗啡或芬太尼的抗体反应，但可能会产生对非目标阿片类药物的交叉反应。不过，非目标反应比目标反应低几个数量级。同时，联合疫苗在保护小鼠免受芬太尼诱导的抗伤害感受方面与单独的芬太尼疫苗效果相当。
研究结论和讨论部分指出，本研究成功开发了基于 Qβ VLP 的海洛因和芬太尼疫苗，这些疫苗能诱导高滴度、高亲和力的血清抗体，并在体内药物挑战中显示出保护能力。与其他阿片类疫苗相比，本研究中的疫苗具有独特优势，如 Qβ VLP 的内源性佐剂活性可增强免疫原性。但研究也存在一些局限性，例如未使用外源性佐剂，且联合疫苗的交叉反应问题需要进一步研究。未来可通过使用佐剂或改变免疫途径来优化疫苗设计。总体而言，该研究为阿片类药物使用障碍和过量用药的干预提供了新的候选疫苗，具有重要的临床意义，有望为解决阿片类药物危机开辟新的道路。
