编辑推荐：
在阿尔茨海默病（AD）研究中，为明确血浆 p-tau217 和 tau 正电子发射断层扫描（PET）在预测认知正常（CU）个体未来认知衰退方面的作用，研究人员开展对比研究。结果显示二者预测能力相似，联合使用可提高预测准确性，该成果为 AD 临床试验筛选提供了新策略。
在人口老龄化加剧的当下，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）已成为全球关注的重大健康难题。AD 的早期症状隐匿，往往在病情发展到较严重阶段才被发现，这极大地增加了治疗难度。目前，虽然有多种生物标志物可用于反映 AD 的神经病理特征，但对于认知正常（Cognitively Unimpaired，CU）个体，哪种生物标志物能更精准地预测未来认知衰退，一直是科学界亟待解决的问题。同时，在临床试验中，如何高效筛选出适合的参与者，提高研究效率，也是困扰科研人员的一大挑战。为了攻克这些难题，来自瑞典隆德大学（Lund University）、阿姆斯特丹自由大学（Vrije Universiteit Amsterdam）等多个机构的研究人员展开了深入研究。
此次研究成果发表在《Nature Aging》杂志上，为 AD 的早期诊断和临床试验设计带来了新的曙光。研究人员通过多队列研究，系统地比较了血浆 p-tau217（一种可溶性超磷酸化 tau 蛋白的标志物）和 tau-PET（用于检测聚集 tau 病理的技术）在预测 CU 个体未来认知衰退方面的性能，并探索了二者联合使用的价值。
研究人员开展这项研究时，采用了多种关键技术方法。在样本选取上，他们从瑞典 BioFINDER-1、BioFINDER-2 等 9 个独立队列中纳入了 1474 名 CU 参与者，这些参与者均具备淀粉样蛋白 PET（Amyloid-PET）、tau-PET 扫描及血液样本检测数据，且有至少一次临床随访记录。在检测技术方面，运用不同的 PET 示踪剂检测 Aβ 状态和 tau-PET 信号，并使用免疫分析方法测定血浆 p-tau217 水平。在数据分析阶段，借助线性混合模型、线性回归模型和 Cox 比例风险模型等统计学方法，深入剖析各项指标与认知衰退、疾病进展之间的关系。
下面来看具体的研究结果：
- 参与者特征：1474 名 CU 参与者的平均年龄为 69.3±10.2 岁，女性占比 52.8%，随访时长 3.8±1.8 年。其中，408 名（27.7%）参与者的 Amyloid-PET 检测结果呈 Aβ 阳性。血浆 p-tau217 与 tau-PET 水平之间存在中度相关性。
- 预测未来认知功能衰退：研究人员以改良的临床前阿尔茨海默病认知综合评分（mPACC5）为衡量指标，评估认知功能随时间的变化。结果发现，血浆 p-tau217 浓度、内侧颞叶 tau-PET 摄取量以及颞叶新皮质 tau-PET 摄取量，均比仅包含年龄、性别、教育程度和 APOE ε4 携带状态等基本因素的模型，更能有效预测纵向认知衰退。而且，单一生物标志物模型之间不存在显著差异，而联合血浆 p-tau217 和 tau-PET 的模型，对 mPACC5 纵向衰退的预测能力更强，这表明二者具有互补价值。在 Aβ 阳性的 CU 个体中，tau-PET 在联合模型中的相对贡献比在整个研究人群中更大。
- 预测临床进展为轻度认知障碍（MCI）：通过 Cox 比例风险模型分析，研究人员发现较高的基线血浆 p-tau217、tau-PETMTL和 tau-PETNEO水平，均与未来进展为 MCI 的风险增加相关。单个生物标志物模型之间的预测能力无显著差异，而添加 tau-PET 到血浆 p-tau217 模型中，可改善模型拟合度，反之亦然。在 Aβ 阳性的 CU 个体中，也观察到了类似的结果。
- 两步法减少临床试验样本量：研究人员提出一种两步法筛选策略，即先基于血浆 p-tau217 水平进行初步筛选，再对高血浆 p-tau217 水平的个体进行 tau-PET 检测。以 mPACC5 或临床进展为 MCI 作为评估指标时，这种方法能显著减少所需的 tau-PET 扫描次数和筛选参与者数量。例如，在以 mPACC5 为指标的 4 年临床试验中，若仅使用血浆 p-tau217 进行筛选，选择血浆 p-tau217 水平处于 Q3-Q4 区间的参与者，可使样本量减少 64%；在此基础上，若再结合 tau-PET 筛选 tau-PET 处于 Q4 区间的参与者，样本量可进一步减少至 88%。
- 联合血浆 p-tau217 和 tau-PET 组的特征：研究人员根据不同的血浆 p-tau217 和 tau-PET 四分位数组合，创建了不同的组进行分析。结果显示，从 “宽松” 组到 “保守” 组，mPACC5 评分下降速度逐渐加快，Aβ 阳性个体比例逐渐增加，“非进展者” 比例逐渐减少。同时，使用 tau-PET 进行成本分析发现，血浆 p-tau217 Q4-only 组和保守联合组的成本降低幅度最大。
在研究结论与讨论部分，此次研究表明血浆 p-tau217 和 tau-PET 在预测 CU 个体未来认知衰退方面表现相似，且二者提供的信息具有互补性。两步法筛选策略在临床前 AD 临床试验中，能大幅减少样本量和成本，具有重要的实践意义。然而，该研究也存在一定局限性，如部分队列缺乏血浆 p-tau217 的临界值数据，不同队列使用的检测方法和示踪剂存在差异，可能导致结果存在一定的异质性。此外，研究人群主要聚焦于 CU 个体，可能存在生存偏倚和选择偏倚。未来，需要开展更大规模、更具多样性的研究，以进一步验证这些发现，并优化 AD 的临床筛查策略。
总体而言，这项研究为 AD 的早期诊断和临床试验设计提供了重要的参考依据，有助于推动 AD 研究领域的发展，为未来开发更有效的 AD 治疗方法奠定了基础。
