探秘赛尔斯 3（CELSR3）基因突变小鼠抽动行为根源：纹状体 D3多巴胺受体的关键作用

《Molecular Psychiatry》：Tic-related behaviors in Celsr3 mutant mice are contributed by alterations of striatal D3 dopamine receptors

为深入探究 CELSR3 基因缺陷与图雷特综合征（TS）相关表型之间的生物学机制，研究人员开展了对 CELSR3 基因突变小鼠神经行为和分子特征的研究。结果发现 D3受体分布改变影响小鼠抽动行为。这为理解 TS 发病机制提供了新视角。

　　CELSR3（Cadherin EGF LAG Seven‐pass-G‐type Receptor 3，原钙粘蛋白 EGF LAG 七次跨膜 G 型受体 3）基因最近被认为是图雷特综合征（Tourette syndrome，TS）的一个高可信度风险因素。此外，有报道称 Celsr3 基因突变小鼠表现出 TS 相关行为，且纹状体中的多巴胺释放增加。基于这些发现，研究人员进一步对 Celsr3 基因突变小鼠的神经行为和分子特征进行了表征，以更好地理解该基因缺陷与 TS 相关表型之间的生物学机制。分析证实，Celsr3 基因突变小鼠表现出梳理刻板行为、抽动样痉挛，以及感觉运动门控缺陷，而 TS 疗法可改善这些症状。空间转录组学分析显示，Celsr3 基因突变小鼠纹状体存在广泛的细胞外基质异常。单核转录组学分析也表明，在纹状小体 D₁阳性神经元中，编码多巴胺 D₃受体的 Drd3 基因显著上调。原位杂交和免疫荧光证实了 D₃受体表达失调，突触前纹状体纤维中的 D₃受体水平较低，而纹状体 D₁阳性神经元中的水平较高。激活和阻断 D₃受体分别会放大或减少 Celsr3 基因缺陷小鼠的抽动样痉挛和刻板行为。这些发现表明，D₃受体分布的改变导致了与 Celsr3 基因缺陷相关的抽动样反应。