年龄分层分析揭示Esaxerenone在高血压治疗中的优势：EXCITE-HT随机对照研究的预设亚组研究

《Hypertension Research》：Home blood pressure-lowering effect of esaxerenone vs trichlormethiazide for uncontrolled hypertension: a prespecified subanalysis of the EXCITE-HT randomized controlled study by age subgroup

本刊推荐：针对日本老龄化社会中难治性高血压的临床困境，EXCITE-HT研究团队开展了一项开创性研究，比较新型矿物皮质激素受体阻滞剂Esaxerenone与传统利尿剂Trichlormethiazide在不同年龄亚组（<65岁与≥65岁）中的降压效果与安全性。研究证实Esaxerenone在所有年龄组均达到非劣效性标准，且在≥65岁老年人群中显示出收缩压（SBP）降低的优效性（-3.0 mmHg，95% CI -4.9至-1.2），同时血清钾水平未呈现年龄特异性差异，为老年高血压个体化治疗提供了高质量循证依据。

　　

高血压已成为困扰日本老龄化社会的重大公共卫生问题，随着人均寿命延长，血压控制不佳导致的脑血管事件风险持续攀升。有趣的是，临床实践中存在一个被称为"高血压悖论"的现象——尽管现有降压药物种类繁多，仍有相当比例患者无法实现理想血压控制，这种现象在生理机能退化的老年人群中尤为突出。这背后可能隐藏着年龄相关的病理机制差异：老年人普遍存在肾素活性降低、盐敏感性增强等特征，使得传统降压方案效果受限。更棘手的是，多药联用带来的电解质紊乱风险，让医生在治疗老年高血压时如履薄冰。

来自日本多家医疗中心的Kazuomi Kario教授领衔的EXCITE-HT研究团队，针对这一临床难题展开攻关。他们创新性地将目光投向新一代非甾体类矿物皮质激素受体阻滞剂（MRB）Esaxerenone——这种药物具有更高选择性和更长半衰期，前期研究已显示其降压效果不劣于传统MRB药物Eplerenone。研究团队设计了一项多中心、随机、开放标签的平行对照试验，重点比较Esaxerenone与常用利尿剂Trichlormethiazide在不同年龄亚组中的疗效差异。这项预设的年龄分层分析结果近期发表在《Hypertension Research》上，为高血压的精准治疗提供了重要循证依据。

研究采用标准化家庭血压监测作为主要评估手段，通过随机分组将患者分配至Esaxerenone或Trichlormethiazide治疗组，持续观察12周。关键评估指标包括晨起家庭收缩压/舒张压（SBP/DBP）变化、血清钾波动以及尿白蛋白肌酐比（UACR）改善情况。研究特别设立3.9 mmHg（SBP）和2.1 mmHg（DBP）的非劣效性界值，并采用最小二乘法（LS mean）进行组间差异分析。

BP-lowering effects
在<65岁组中，Esaxerenone与Trichlormethiazide的晨起家庭SBP/DBP降幅分别为-9.5/-5.7 mmHg与-8.2/-4.9 mmHg，组间差异-1.3/-0.8 mmHg，达到非劣效标准但未显示优效性。而≥65岁老年组则呈现显著差异：Esaxerenone组SBP降幅达-14.6 mmHg，显著优于Trichlormethiazide组的-11.5 mmHg（组间差异-3.0 mmHg，95%CI -4.9至-1.2），在DBP方面则保持非劣效性。这一结果在睡前家庭血压和诊室血压测量中得到一致验证。

UACR和NT-proBNP
两组药物均显著降低UACR，其中≥65岁组改善更为明显（Esaxerenone组几何均值降低46.8%）。NT-proBNP水平变化未呈现显著年龄差异。

eGFR、血清钾和UA水平
Esaxerenone治疗2周后eGFR出现预期性下降（<65岁组-6.00±8.08，≥65岁组-8.02±8.96 mL/min/1.73 m²），之后趋于稳定。血清钾≥5.5 mEq/L发生率在Esaxerenone组为1.9-2.2%，无年龄特异性差异，且无一例≥6.0 mEq/L。而Trichlormethiazide组<65岁患者低钾血症（<3.5 mEq/L）发生率高达14.0%，显著高于≥65岁组（9.5%）。

讨论与结论
这项研究首次系统揭示了Esaxerenone在年龄分层中的差异化降压特性。特别值得注意的是，在≥65岁老年人群中，Esaxerenone显示出超越传统利尿剂的SBP控制优势，这可能与老年人特有的低肾素活性和盐敏感性病理生理特征相关。研究同时解除了临床对MRB类药物年龄特异性安全性的担忧——尽管老年人eGFR较低，但通过适当剂量调整（≥65岁组50%患者起始剂量为1.25 mg），血清钾水平仍可安全管控。

从临床实践角度看，Esaxerenone为老年高血压治疗提供了新选择：其卓越的SBP控制效果（较利尿剂多降低3.0 mmHg）预计可带来3.5-9.5%的心血管风险下降，同时避免利尿剂相关的低钾血症和尿酸升高风险。研究也存在一定局限，如未测量肾素活性和仅分两个年龄层等，这些将在后续ESCORT-HT研究中进一步探索。总体而言，这项研究为高血压的精准分层治疗提供了高质量证据，特别是为老年患者这一特殊人群的血压管理开辟了新路径。