炎症因子敏化间充质基质细胞凋亡的机制及其治疗意义

《Cell Death Discovery》：Proinflammatory cytokines sensitise mesenchymal stromal cells to apoptosis

编辑推荐：为解决间充质基质细胞(MSCs)治疗炎症性疾病疗效不稳定的问题，澳大利亚Monash University团队揭示了TNF/IFN-γ通过增强BAX/BAK依赖的线粒体凋亡通路加速MSCs清除的机制，为优化"许可"(licensing)策略提供新靶点，相关成果发表于《Cell Death Discovery》。

　　

在细胞治疗领域，间充质基质细胞(Mesenchymal Stromal Cells, MSCs)因其广泛的免疫调节能力被视为治疗炎症性疾病的潜力股。然而临床实践中，MSCs疗法却面临着一个尴尬的悖论：尽管静脉输注后99%的细胞会在肺部滞留并迅速凋亡，这种看似"失败"的归宿却恰恰是其发挥治疗作用的关键——凋亡的MSCs被宿主吞噬细胞(efferocytosis)清除后，能触发抗炎反应。这一现象引出了两个核心科学问题：调控MSCs凋亡的分子开关是什么？临床常用的"许可"(licensing)策略（即用炎症因子预处理MSCs）如何影响这一过程？

澳大利亚Monash University的Natalie L. Payne和Tracy S.P. Heng团队在《Cell Death Discovery》发表的研究，通过系统的体外和体内实验，揭示了MSCs凋亡的独特机制及其与治疗效应的关联。研究采用流式细胞术分析死亡受体通路敏感性，BH3 mimetics药物库筛选关键生存蛋白，TO-PRO-3染色监测Pannexin 1通道激活，以及静脉输注后肺部滞留细胞的时序分析等技术方法，其中人类MSCs来源于骨髓、脂肪和脐带，小鼠模型采用BALB/c和C57BL/6品系。

研究结果部分：
"MSCs are resistant to the extrinsic pathway of apoptosis and necroptosis"：通过比较FAS受体激活和necrosis诱导剂处理，发现人源MSCs对死亡受体介导的外源性凋亡和坏死性凋亡(necroptosis)具有显著抗性，这种抵抗性依赖于IAPs蛋白家族的调控。

"Human and mouse MSCs rely on different BCL-2 family proteins for their survival"：BH3 mimetics筛选显示人MSCs存活需要同时抑制BCL-X_L和MCL-1，而小鼠MSCs仅需抑制MCL-1，揭示物种间差异。

"Human MSCs from different tissues have varying sensitivity to BH3-mimetic drugs"：脂肪来源MSCs(AD-MSCs)因高表达BCL-X_L而比脐带和骨髓来源MSCs更耐药，提示组织来源影响治疗效果。

"Priming of MSCs by pro-inflammatory cytokines increases their sensitivity to apoptosis"：TNF/IFN-γ预处理使MSCs线粒体膜电位更易崩溃，PANX1通道提前激活，加速磷脂酰丝氨酸(PS)外翻。

"Inhibition of human MSC apoptosis reduces the release of apoptotic bodies in vivo"：BAX/BAK双敲除MSCs在肺滞留模型中凋亡小体释放减少，证实线粒体通路的核心作用。

"Inflammatory priming accelerates the in vivo clearance of MSCs"：许可处理的MSCs静脉输注后更快被CD45⁺吞噬细胞清除，体外培养证实存活细胞比例显著降低。

在讨论部分，作者指出该研究颠覆了传统认知——临床常用的TNF/IFN-γ许可策略虽能增强MSCs免疫调节功能，但同时也通过"双重锁定"机制（上调促凋亡蛋白同时下调IAPs）使其更易发生BAX/BAK依赖的线粒体凋亡。这一发现为优化细胞治疗产品提供新思路：通过调控BCL-X_L/MCL-1平衡可能精确控制MSCs体内存活时间，而凋亡小体的释放动力学或可作为预测治疗响应的生物标志物。研究还提示应建立供体筛选标准，特别是脂肪来源MSCs可能因高表达抗凋亡蛋白而需要更高剂量的BH3 mimetics联合处理。