转录因子LHX2通过增强BMP信号通路促进髓母细胞瘤的恶性进展

《Cell Death & Differentiation》：The transcription factor LHX2 mediates and enhances oncogenic BMP signaling in medulloblastoma

本研究针对髓母细胞瘤(MB)中BMP信号通路的双重作用机制展开探索，揭示了转录因子LHX2通过正反馈循环增强BMP信号的关键作用。研究人员通过空间转录组学、细胞模型和体内移植实验，发现LHX2受BMP-SMAD1/5/8通路诱导表达，并通过激活ACVR1受体基因形成促癌循环，显著促进肿瘤干细胞特性、化疗耐药及脊髓转移。该研究发表于《Cell Death & Differentiation》，为MB靶向治疗提供了新策略。

　　

髓母细胞瘤(MB)是儿童最常见的恶性脑肿瘤，其发生与 cerebellar progenitor cells（小脑前体细胞）的异常发育密切相关。尽管根据分子特征已将其分为WNT、SHH、Group 3和Group 4四个亚型，但BMP（骨形态发生蛋白）信号通路在MB中的作用一直存在争议——既有研究显示其促进分化，也有证据表明其可能驱动肿瘤进展。这种矛盾性促使研究人员深入探索BMP在MB中的精确调控机制。

瑞典乌普萨拉大学等机构的研究团队通过整合 patient-derived xenograft (PDX) 模型、空间转录组学和功能实验，首次揭示了转录因子LHX2（LIM-homeobox gene 2）作为BMP信号的关键效应分子和放大器，形成促癌正反馈循环的分子机制。该研究发表于《Cell Death & Differentiation》，为理解MB的恶性进展提供了新视角。

研究团队运用了以下关键技术：1）多光谱免疫荧光定量分析PDX和患者组织微阵列(TMA)中磷酸化SMAD1/5(pSMAD1/5)的表达；2）NanoString GeoMx空间转录组学解析pSMAD1/5^high与pSMAD1/5^low肿瘤区域的基因差异；3）CUT&RUN技术验证SMAD1和LHX2对靶基因启动子的直接结合；4）orthotopic xenograft（原位移植）模型评估LHX2对肿瘤生长和转移的影响。

研究结果
Phosphorylated SMAD1/5 levels in different MB tumor subgroups
通过7个PDX模型和20例患者TMA样本，发现Group 4和SHH亚型中pSMAD1/5信号显著富集，且与ACVR1（BMP I型受体）的高表达相关。

Spatial analysis reveals unique transcriptional profiles in pSMAD1/5-positive cells
空间转录组学鉴定出570个差异基因，其中LHX2表达与pSMAD1/5信号强度相关性最高（R=0.67），且与肿瘤干细胞标志物共定位。

Comparative spatial and cellular RNA-sequencing analysis highlights LHX2
RNA-seq证实BMP7通过SMAD1/5/4和JNK通路诱导LHX2表达，而受体抑制剂LDN193189可逆转该效应。临床数据分析显示LHX2在Group 3/4和SHH亚型中高表达且与不良预后相关。

LHX2 enhances BMP signaling
功能实验表明：LHX2过表达通过激活BMP响应元件BRE2-luc增强信号输出，促进肿瘤球形成和化疗耐药；而LHX2敲除则降低pSMAD1/5/8水平和ID1表达。

LHX2 induces ACVR1, forming a feed-forward BMP signaling loop
CUT&RUN证实LHX2直接结合ACVR1启动子，上调其表达。临床队列中LHX2与ACVR1 mRNA呈强正相关（Group 4中R=0.54），构成“BMP→LHX2→ACVR1→BMP”的正反馈循环。

LHX2 promotes the oncogenic activity of BMP signaling
原位移植显示，高表达LHX2/pSMAD1/5的CHLA-01R-MED细胞比亲代细胞更易形成肿瘤和脊髓转移；而LHX2沉默虽不影响增殖，但显著抑制肿瘤起始细胞频率和转移潜能。

结论与意义
该研究首次阐明LHX2作为BMP信号的核心调控节点，通过转录激活ACVR1形成正反馈环路，驱动MB的干细胞特性、化疗抵抗和转移。这一发现不仅解释了BMP信号在MB中的促癌作用，还为Group 4等高危亚型提供了潜在靶点——针对LHX2-BMP-ACVR1轴的联合干预可能克服现有治疗瓶颈。研究创新性地结合空间组学和功能验证，为理解发育信号通路在肿瘤中的context-dependent（环境依赖）作用提供了范式。