综述：儿童和青少年结核病预防性治疗中每周一次 3HP 方案的治疗完成情况和安全性：一项系统评价

《BMC Infectious Diseases》：Treatment completion and safety profile of once-weekly 3HP regimen for tuberculosis preventive treatment in children and adolescents: a systematic review

这篇系统评价聚焦儿童和青少年结核病预防性治疗，评估每周一次 3 个月异烟肼和利福喷丁（3HP）方案的治疗完成率与不良事件。研究发现该方案完成率高（70.9 - 100%）且安全性良好，为结核病防治提供重要参考，值得关注。

　　### 儿童和青少年结核病现状
结核病（TB）是一个严重的全球性公共卫生问题，对儿童和青少年的健康构成重大威胁。据世界卫生组织（WHO）数据，2023 年约有 130 万儿童和青少年新诊断出患有结核病，占全球结核病负担的 12%。全球近四分之一的人口存在潜伏结核感染（LTBI），每年有 750 万儿童和青少年感染。如果不进行结核病预防性治疗（TPT），5 - 10% 的 LTBI 个体在一生中会进展为活动性结核病。儿童和青少年感染后发展为严重结核病的风险比成人更高，因此 TPT 是结核病控制和消除策略的关键环节。

3HP 方案的优势与研究目的

在多种 TPT 方案中，9 个月每日异烟肼方案（9H）应用广泛，但儿童对其依从性较差，主要原因是疗程长以及监护人给药困难。而 3 个月每周一次异烟肼和利福喷丁（3HP）方案在成人中显示出更高的治疗完成率和更好的安全性。然而，该方案在儿童和青少年中的应用证据有限。本系统评价旨在评估 3HP 方案在儿童和青少年 LTBI 治疗中的治疗完成率和不良事件，填补相关知识空白。

研究方法

1. 研究设计：本研究遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）2020 指南，在 PROSPERO 注册（注册号：CRD42023474898）。由于符合条件的研究数量有限且存在临床和方法学异质性，未进行荟萃分析。
2. 伦理考量：获得清迈大学医学院研究伦理委员会豁免伦理审查（豁免编号：0541/2566）。
3. 检索策略和选择标准：检索 PubMed、Embase、Cochrane Library 和 CINAHL 等在线数据库至 2025 年 2 月 3 日。检索词包括儿童、青少年、潜伏结核感染、3HP 等相关词汇组合。纳入标准为涉及 20 岁以下儿童和青少年、诊断为 LTBI、接受 3HP 作为 TPT 且报告治疗完成和 / 或安全性数据的研究。排除病例报告、会议记录、缺乏关键信息或无法分离儿童和青少年数据的研究。由两名作者独立筛选文献，分歧通过与第三名作者讨论解决。
4. 数据提取：主要结局为 3HP 治疗完成情况，定义为在治疗开始 16 周内记录接受 11 或 12 剂 3HP 方案。次要结局为不良事件（AEs），分为 1 - 4 级。提取研究特征、参与者特征、干预细节和治疗结果等数据。
5. 偏倚风险评估：对于随机对照试验（RCT），使用 Cochrane 偏倚风险工具（版本 2）评估偏倚风险；对于非随机干预研究，使用非随机干预研究偏倚风险（ROBINS - I）工具评估，由两名作者独立评估，分歧通过所有作者讨论达成共识。
6. 数据分析：采用描述性统计分析，用 Microsoft Excel 生成治疗完成率和不良事件的频率和百分比。

研究结果

1. 纳入研究特征：共纳入 10 项研究，发表于 2015 - 2024 年，包括 1 项 RCT 和 9 项非 RCT 研究。研究在不同结核病负担地区开展，低负担地区有美国、加拿大、西班牙等，高负担地区有中国、巴基斯坦、印度等。研究参与者年龄 2 - 20 岁，多数研究未提供合并症数据。
2. 3HP 方案治疗完成情况：10 项研究中，3HP 方案治疗完成率在 70.9 - 100% 之间。直接观察治疗（DOT）的研究完成率较高，如 Villarino 等（2015）报告为 88.1%，Yang 等（2021）达到 100%。自我给药治疗（SAT）的研究也有较好结果，Jaswal 等（2022）和 Hussain 等（2023）在高负担地区报告的完成率分别为 70.9% 和 76.9%。3HP 方案完成率明显高于传统的 9H 或 4 个月利福平（4R）方案。
3. 不良事件：3HP 方案安全性良好，儿童和青少年中不良事件发生率低，多数为轻度至中度（1 - 2 级）。常见不良事件有胃肠道症状（如恶心、呕吐、腹痛、食欲下降）、流感样症状、皮疹和轻度神经系统症状（如头痛、头晕）。严重不良事件（3 - 4 级）罕见，未观察到 4 级事件、严重不良事件或肝毒性。
4. 偏倚风险评估：RCT 偏倚风险较低，非随机研究中 1 项偏倚风险低，6 项存在一定问题，2 项偏倚风险严重。

讨论

1. 3HP 方案的优势与不足：本系统评价表明，3HP 方案在儿童和青少年 LTBI 治疗中具有高治疗完成率和良好的安全性，较短的疗程可能是提高依从性的关键因素。DOT 和有效的 SAT 策略都能取得较好效果，显示出 3HP 方案在治疗给药上的灵活性。然而，3HP 方案的不良事件在不同研究中存在差异，尽管主要为轻度至中度，但不同年龄段人群对药物的代谢、免疫系统发育和体重差异可能影响其安全性。在印度，缺乏 RCT 和安全数据，存在异烟肼剂量超安全水平、未考虑乙酰化状态和缺乏吡哆醇辅助等问题。对于超重或肥胖儿童，基于正常体重儿童的给药建议可能不适用，需要进一步研究。
2. 知识空白与研究方向：目前存在关键知识空白，尤其是 3HP 在 2 岁以下儿童和感染 HIV 的儿童及青少年中的应用。年幼儿童药代动力学受多种因素影响，3HP 与抗逆转录病毒疗法联合使用的数据缺乏。解决这些问题对将 3HP 的益处扩展到高风险人群至关重要。此外，3HP 目前的片剂剂型对年幼儿童是一个挑战，正在进行的研究如 TBTC Study 35 和 DOLPHIN KIDS 旨在开发儿童友好剂型和探索替代给药策略。
3. 实际应用挑战与应对策略：3HP 方案在实际应用中面临挑战，包括药物获取有限、成本高和依从性问题。年幼儿童可能难以坚持 12 周的治疗，DOT 存在后勤困难。提高药物可及性、开展家庭教育、利用社区卫生工作者支持依从性以及将方案纳入学校项目，有助于解决这些问题。同时，以往研究表明短疗程方案具有成本效益，家庭接触调查结合 TPT 可显著提高成本效益。
4. 研究局限性与未来展望：本研究存在局限性，纳入研究样本量小、缺乏对照组且多在低结核病负担地区开展，限制了研究结果的普遍性。药物给药策略的差异也可能引入偏倚。未来研究应优先在不同儿科人群中进行有对照组、大样本的 RCT，加强 3HP 方案的证据。同时，研究成本效益、长期结局以及在高结核病负担地区的实施情况也至关重要。创新的依从性支持方法，如数字工具和社区方法，可能进一步提高 3HP 方案的效果，加速全球结核病消除目标的实现。

结论

3HP 方案在儿童和青少年结核病预防性治疗中表现出高完成率、良好耐受性和安全性，是传统方案的实用替代选择，有望提高依从性并减轻全球结核病负担。应加速和广泛实施 3HP 方案，特别是在项目环境中，以实现全球结核病消除目标。