综述：PD-1抑制剂联合经导管动脉化疗栓塞与阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌的疗效：一项荟萃分析与试验序贯分析

《BMC Cancer》：PD-1 inhibitors improve the efficacy of transcatheter arterial chemoembolization combined with apatinib in advanced hepatocellular carcinoma: a meta-analysis and trial sequential analysis

本综述系统评价了PD-1抑制剂联合经导管动脉化疗栓塞（TACE）与阿帕替尼（T-A-P三联疗法）治疗晚期肝细胞癌（HCC）的疗效。通过荟萃分析6项研究（1,452例患者）发现，相比TACE联合阿帕替尼（T-A双联疗法），三联疗法显著延长总生存期（OS，HR 2.22）和无进展生存期（PFS，HR 2.36），提高客观缓解率（ORR 1.60倍）和疾病控制率（DCR）。试验序贯分析（TSA）证实OS、PFS和ORR结论可靠，但DCR需更多研究验证。该方案尤其适用于无肝外转移患者，且安全性可控。

　　

背景

肝细胞癌（HCC）是全球高发恶性肿瘤，中国患者约占全球半数。70%患者确诊时已进展至中晚期，失去手术机会。经导管动脉化疗栓塞（TACE）作为局部治疗手段，通过栓塞肿瘤血管抑制进展，但长期疗效受限。缺氧微环境会诱导血管内皮生长因子（VEGF）高表达，促进肿瘤血管新生。阿帕替尼作为高选择性VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可阻断该通路。而PD-1抑制剂通过阻断程序性死亡受体-1（PD-1）信号通路激活免疫应答，形成"局部治疗+抗血管+免疫"的三联协同模式。

研究方法

团队系统检索了PubMed、Cochrane等数据库截至2025年的文献，纳入6项回顾性队列研究（含4项倾向评分匹配分析）。采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估文献质量（评分均≥7分），使用随机效应模型进行荟萃分析。通过试验序贯分析（TSA）控制随机误差，并采用个体患者数据（IPD）重建验证生存曲线。

临床疗效

生存获益：三联疗法组中位OS达23.61个月（vs双联组15.08个月，HR 2.22，95%CI 1.93-2.56），中位PFS为9.97个月（vs 6.51个月，HR 2.36，95%CI 2.01-2.77）。亚组分析显示，无肝外转移患者获益更显著（OS HR 0.41，PFS HR 0.39）。

肿瘤应答：三联组ORR提升60%（RR 1.60，95%CI 1.20-2.14），DCR提高6%（RR 1.06，95%CI 1.00-1.12）。但TSA提示DCR结论可能为假阳性，需扩大样本验证。

预后因素

多变量分析确认治疗方式（三联vs双联）和肝外转移是OS/PFS共同独立预测因子。肿瘤大小（≥5cm）、甲胎蛋白（AFP≥400ng/mL）、总胆红素（TBIL）升高会显著恶化OS，而男性、体能状态（ECOG PS≥1）则与PFS缩短相关。

安全性

全级别不良事件（AEs）发生率三联组略高（RR 1.17），但3/4级AEs无统计学差异（RR 1.15）。常见AEs包括食欲减退（32%）、蛋白尿（28%）、手足综合征（19%），严重AEs以高血压（8.7%）和腹泻（6.3%）为主。

机制探讨

三联协同作用体现在：1）TACE诱导肿瘤抗原释放；2）阿帕替尼逆转VEGF介导的免疫抑制微环境，促进细胞毒性T淋巴细胞（CTL）浸润；3）PD-1抑制剂阻断PD-1/PD-L1通路，解除T细胞耗竭。这种"栓塞+抗血管+免疫"的序贯打击策略，克服了传统TACE后VEGF上调导致的治疗抵抗。

局限性

当前证据主要来自回顾性研究，样本量分布不均（最大研究占总数66%）。卡瑞利珠单抗（camrelizumab）占PD-1抑制剂的50%，其他药物（如信迪利单抗、帕博利珠单抗）数据有限。DCR结论需前瞻性RCT验证。

临床启示

对于BCLC B/C期、Child-Pugh A/B级HCC患者，尤其是无肝外转移者，TACE联合阿帕替尼与PD-1抑制剂可作为潜在选择。治疗期间需监测血压、尿蛋白及肝功能，动态评估肿瘤负荷变化。未来应探索生物标志物（如PD-L1表达、肿瘤突变负荷）指导的精准化联合策略。