HLA-A02:01 与黑色素瘤免疫治疗：毒性、疗效关联的探索之旅

《BMC Cancer》：Association of HLA-A*02:01 type with efficacy and toxicity of immune checkpoint inhibitor therapy in melanoma patients: a retrospective cohort study

免疫检查点抑制剂（ICI）治疗虽有效，但会引发免疫相关不良事件（irAEs）。研究人员开展了关于 HLA-A02:01 与 irAEs 及治疗结局关系的多中心回顾性研究。结果显示，HLA-A02:01 与特定器官毒性无显著关联，其对疾病进展和总生存期影响也不显著。该研究为优化免疫治疗提供参考 。

　　在癌症治疗的领域中，免疫检查点抑制剂（ICI）的出现可谓是一场 “革命”。它能显著改善不同肿瘤患者的治疗效果，为众多癌症患者带来了新的希望。然而，这把 “双刃剑” 在发挥抗癌作用的同时，却伴随着令人头疼的副作用 —— 免疫相关不良事件（irAEs）。这些不良反应可能出现在各个器官系统，严重程度不一，不仅会降低患者的生活质量，甚至可能危及生命。目前，虽然有不少研究在探寻 irAEs 的预测因素，但至今仍没有一个可靠的标志物能应用到临床实践中。正是在这样的背景下，为了进一步了解 irAEs 的发生机制，找到能够预测其发生的指标，从而优化 ICI 治疗方案，来自德国 Friedrich-Alexander-Universit?t Erlangen-Nürnberg 和 Ludwig-Maximilians-Universit?t Munich 等机构的研究人员开展了一项重要研究。他们聚焦于 HLA-A02:01 这一人类白细胞抗原（HLA）亚型，深入探究其与 irAEs 以及肿瘤治疗结局之间的关系。
这项研究成果发表在《BMC Cancer》杂志上。研究人员通过多中心回顾性队列研究的方式开展此项研究。他们从德国的 Uniklinikum Erlangen 和 University Hospital Munich 的皮肤癌中心招募患者，这些患者均被诊断为转移性黑色素瘤且接受过 ICI 治疗，同时满足至少 6 个月的随访要求 。研究人员利用序列特异性引物聚合酶链反应（SSP-PCR）技术对患者的 EDTA 血样进行 HLA 分型检测。在统计分析时，运用了卡方检验、Fisher 精确检验、Kruskal Wallis 检验、Cox 回归、Kaplan Meier 分析和对数秩检验等多种方法，以探究 HLA-A02:01 与 irAEs、肿瘤结局之间的关联。
研究结果主要包含以下几个方面：

1. 患者基本情况及 irAEs 发生情况：研究共纳入 97 例转移性黑色素瘤患者，其中 38 例（39.2%）HLA-A02:01 阳性，59 例（60.8%）HLA-A02:01 阴性 。总体上，HLA-A02:01 阳性患者 irAEs 的发生率为 73.7%，阴性患者为 62.7%。在器官特异性 irAEs 方面，内分泌 irAEs 在 HLA-A02:01 阳性和阴性患者中的发生率分别为 34.2% 和 25.4%；irHepatitis 的发生率分别为 31.6% 和 20.3%；irColitis 的发生率分别为 15.8% 和 23.7% 。但这些差异均无统计学意义。
2. 无进展生存期（PFS）：对皮肤黑色素瘤患者进行分析，HLA-A*02:01 阴性患者的中位 PFS 为 8 个月，阳性患者为 5 个月。6 个月、12 个月和 36 个月时的 PFS 在两组间也存在差异，但均未达到统计学显著水平。
3. 总生存期（OS）：同样针对皮肤黑色素瘤患者，两组患者的中位 OS 均未达到，84 个月时的 OS 在 HLA-A*02:01 阴性和阳性患者中分别为 59.6% 和 53.7%，差异无统计学意义。
4. 肿瘤缓解情况：比较 HLA-A02:01 阳性和阴性皮肤黑色素瘤患者对首次 ICI 治疗的反应，总体缓解率（ORR）分别为 28.6% 和 8.0%，差异无统计学意义。
   在研究结论和讨论部分，此次研究表明在该队列的 HLA 分型黑色素瘤患者中，HLA-A02:01 与 ICI 诱导的特定器官毒性无显著关联，在皮肤黑色素瘤患者中，其与疾病进展和 OS 也无明显关联 。不过，该研究存在一定的局限性，如样本量较小，且未收集 HLA 杂合性数据。未来的研究需要纳入更多患者，进行完整的 HLA 分型和杂合性分析，以更全面地反映 HLA 相关免疫反应的复杂性。这一研究为后续探索更可靠的预测标志物奠定了基础，有助于实现免疫治疗中患者的精准分层、优化风险 - 收益评估，进而推动个性化治疗策略的发展，对提高癌症免疫治疗的效果具有重要意义。