右美托咪定缓解围手术期应激促肿瘤活性：肿瘤治疗新策略

《World Journal of Surgical Oncology》：Dexmedetomidine alleviates the pro-tumor activity of perioperative stress in tumor-bearing mice: an alternative approach of psycho-physiological intervention

为解决围手术期（IPP）影响肿瘤术后复发 / 转移问题，研究人员开展了右美托咪定（DEX）在 IPP 对肿瘤术后复发 / 转移及应激反应影响的研究。结果显示 DEX 可缓解围手术期应激促肿瘤活性，这为限制 IPP 对肿瘤术后复发 / 转移的影响提供了新途径。

　　在肿瘤治疗领域，手术切除原发性肿瘤是主要的治疗手段，但术后肿瘤复发 / 转移问题却一直困扰着医学界。围手术期（IPP）是肿瘤治疗的关键时期，患者在此期间常处于高度应激状态，这种应激会过度激活下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴和交感神经系统，导致血液中儿茶酚胺、糖皮质激素和炎性细胞因子水平升高，进而降低自然杀伤（NK）细胞和 CD8⁺T 细胞的抗肿瘤活性，促进调节性 T 细胞（Treg）增殖，增加肿瘤复发 / 转移风险。目前，虽然有化疗、免疫治疗等手段，但术后肿瘤复发 / 转移仍难以有效控制。此外，针对围手术期应激反应的现有干预方法，如 β - 阻滞剂和 COX2 抑制剂，存在诸多局限性，且心理生理干预因时间长、个体差异大，在 IPP 应用受限。因此，寻找一种更有效的干预方法迫在眉睫。

中南大学湘雅三医院的研究人员针对上述问题开展了研究，旨在探究右美托咪定（DEX）在围手术期对肿瘤术后复发 / 转移及应激反应的影响。研究结果表明，DEX 在围手术期可剂量依赖性地限制荷瘤小鼠植入肿瘤细胞的生长和应激反应，且其限制肿瘤细胞生长是通过缓解应激反应，而非直接作用于肿瘤细胞。这一发现为限制 IPP 对肿瘤术后复发 / 转移的影响提供了新的策略，在肿瘤治疗领域具有重要意义，该研究成果发表于《World Journal of Surgical Oncology》。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，通过构建荷瘤小鼠模型模拟临床肿瘤手术场景，包括皮下注射肿瘤细胞诱导肿瘤形成、模拟术后残留恶性细胞植入以及施加约束应激。其次，采用体内生物发光成像技术，在术后特定时间点评估肿瘤细胞的增殖情况。另外，运用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测外周血中应激激素（肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质酮）和炎性因子（白细胞介素 - 6，IL - 6）水平，以此评估应激反应。还进行了细胞培养实验，用不同处理组的小鼠血清培养肿瘤细胞，并结合细胞活力检测（CCK - 8）、伤口愈合实验和蛋白质免疫印迹（Western blotting）等方法，探究 DEX 的抗肿瘤机制。

研究结果具体如下：

1. 围手术期 DEX 治疗限制应激反应和肿瘤细胞生长：通过体内生物发光成像发现，手术、约束应激和生理盐水处理的小鼠（SSS 组）肿瘤生长速度比手术和生理盐水处理的小鼠（SS 组）快，而手术、约束应激和 DEX 处理的小鼠（SSD 组）肿瘤生长明显慢于 SSS 组，且与 SS 组无显著差异，同时 SSS 组外周血中应激激素和 IL - 6 水平显著高于 SS 组和 SSD 组，表明围手术期 DEX 治疗可剂量依赖性地限制应激反应和肿瘤细胞生长。
2. 阻断应激反应信号部分模拟 DEX 处理小鼠血清对培养肿瘤细胞的作用：用不同组小鼠血清处理培养的肿瘤细胞，发现 SSS 组血清促进肿瘤细胞增殖、迁移并上调迁移相关蛋白波形蛋白（vimentin）表达，下调肿瘤抑制蛋白 p53 表达，而 β - 受体阻滞剂普萘洛尔和 IL - 6 抗体托珠单抗可显著缓解这些作用，SSD 组血清处理的肿瘤细胞增殖、迁移较慢，vimentin 表达较少，p53 表达较高，说明围手术期 DEX 通过缓解应激反应限制培养肿瘤细胞生长。
3. 围手术期 DEX 限制肿瘤细胞生长并非直接作用于肿瘤细胞：检测培养过程中添加 DEX 对肿瘤细胞的影响，发现 SSS 组血清加 DEX 处理的肿瘤细胞与 SSS 组血清处理的肿瘤细胞相比，增殖和迁移无显著差异，而 SSD 组血清处理的肿瘤细胞增殖和迁移较慢，表明围手术期 DEX 限制肿瘤细胞生长不是直接作用于肿瘤细胞。

研究结论和讨论部分指出，DEX 在围手术期可缓解荷瘤小鼠围手术期应激的促肿瘤活性，有望作为心理生理干预的替代方法限制 IPP 对肿瘤术后复发 / 转移的影响。虽然其通过限制围手术期应激发挥抗肿瘤作用的机制尚未完全明确，但研究已发现其可降低应激相关因子水平，阻断应激相关因子下游信号可部分模拟其抗肿瘤效果。该研究为肿瘤治疗提供了新的方向和潜在的治疗策略，但还需更多临床前研究和前瞻性临床研究进一步验证，以明确 DEX 在临床肿瘤治疗中的真实效果和应用价值。