综述：质子泵抑制剂（PPIs）的使用与偏头痛之间的关联：一项系统评价和荟萃分析

《The Journal of Headache and Pain》：Association between proton pump inhibitor use and migraine: a systematic review and meta-analysis

这篇系统评价和荟萃分析聚焦质子泵抑制剂（PPIs）与偏头痛的关联。研究发现，总体上二者无显著关联，但男性中存在显著关联。鉴于研究存在局限性，还需进一步探究，为临床决策和后续研究提供参考。

　　### 质子泵抑制剂（PPIs）与偏头痛关系的研究背景
偏头痛是常见的神经系统疾病，全球约 14 - 15% 的人每年会发病，女性发病率更高。它以反复的搏动性头痛为特征，常伴有恶心、畏光、畏声等症状 ，病因涉及遗传、环境和神经等多方面因素。根据国际疾病分类第 11 版（ICD - 11），偏头痛分为有先兆偏头痛、无先兆偏头痛和慢性偏头痛。其发病机制与三叉神经血管系统激活有关，会引发神经源性炎症、皮层扩散性抑制和脑血流变化。

质子泵抑制剂（PPIs）主要用于抑制胃酸分泌，治疗消化性溃疡、胃食管反流病（GERD）等疾病。它通过不可逆地结合并抑制胃壁细胞分泌表面的 H⁺/K⁺ ATP 酶系统，减少胃酸产生。然而，长期使用 PPIs 可能会产生多种不良反应，包括头痛等神经系统症状，这暗示其可能影响神经生理过程，进而引发或加重偏头痛。

虽然一些观察性研究表明 PPIs 使用与偏头痛发作可能有关，但现有研究结果并不一致，有的显示存在显著关系，有的则未发现明显关联。鉴于 PPIs 的广泛使用和偏头痛带来的健康负担，深入探究二者关系十分必要。

研究方法

本次研究严格遵循系统评价和荟萃分析的 PRISMA 指南，并在 PROSPERO 平台进行了预注册（ID：CRD42025644604） 。

在研究对象的选择上，纳入标准为使用 PPIs 的个体，排除联合用药且无法明确 PPIs 单独作用的研究。研究需以 PPIs 使用为主要暴露因素，包括奥美拉唑、埃索美拉唑等多种药物，同时要有非 PPIs 使用者作为对照，并评估偏头痛的发生率。符合要求的研究设计包括临床试验（随机或非随机）、队列研究、病例对照研究、病例交叉研究和横断面研究，而缺乏原发性数据的研究，如信件、评论、病例报告等则被排除在外。

研究人员通过全面的检索策略，在 PubMed、Embase 和 Web of Science 三大电子数据库中进行搜索。检索词包括 “偏头痛” 相关术语和 “质子泵抑制剂” 相关术语，并限定检索文献为截至 2024 年 1 月发表的英文文献。

利用半自动软件 Nested Knowledge 辅助筛选和数据提取工作。软件会自动去除重复记录，之后由两名独立的评审人员根据预设标准对文献标题和摘要进行筛选，再人工获取潜在符合研究的全文进行详细评估，若评审人员意见不一致，则通过讨论或咨询第三位评审人员解决。

数据提取采用预先设计的数据表，涵盖研究特征、参与者人口统计学信息、PPIs 使用情况和偏头痛发生相关结果等内容。由两名独立评审人员提取数据，第三位评审人员负责解决冲突，确保数据准确性。

使用适用于不同研究类型的纽卡斯尔 - 渥太华量表（NOS）对纳入研究的方法学质量进行评估，重点关注参与者选择、研究组可比性和结果评估方面的偏倚风险。两名评审人员独立评分，有分歧时通过咨询第三位评审人员解决，并根据评分将研究分为低、中、高偏倚风险类别。

运用 R 软件进行荟萃分析，考虑到研究间存在较高的统计异质性，选择随机效应模型进行分析，同时也用固定效应模型评估结果。通过计算合并调整优势比（aOR）和 95% 置信区间（CI）来评估 PPIs 使用与偏头痛之间的关系，使用 I2 统计量评估异质性。此外，还基于性别和偏头痛亚型等因素进行亚组分析，采用留一法进行敏感性分析，检验结果的稳健性。由于纳入研究少于 10 项，无法进行发表偏倚评估，也未进行元回归分析。

采用 GRADE（推荐分级、评估、发展和评价）方法，综合考虑偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚等因素，对证据的确定性进行评估，进而对证据进行降级或升级。

研究结果

文献检索共获得 583 条记录，去除 12 条重复记录后，剩余 571 条记录进行筛选。经标题和摘要筛选，排除 529 条，42 条进入全文检索。全文评估后，37 条因各种原因被排除，最终 5 篇论文符合纳入标准。

纳入的 5 项研究来自不同国家，包括美国、中国台湾、韩国和英国。研究人群规模从 44000 到超过 700000 不等，研究设计涵盖病例对照研究、病例交叉研究、横断面研究和队列研究。多数研究采用 ICD 标准进行诊断，研究时间跨度为 1998 - 2015 年，参与者平均年龄在 40 - 58 岁之间，男性参与者比例在 22.6 - 52% 之间。

基于 3 项研究的荟萃分析显示，使用随机效应模型计算的所有研究的合并 aOR 为 2.508（95% CI：0.790 - 7.969），异质性较高（I2 = 91.2%），表明 PPIs 使用者患偏头痛的几率虽有所增加，但差异不显著。固定效应模型计算的合并 aOR 为 2.257（95% CI：1.769 - 2.880） 。敏感性分析发现，排除 Slavin 等 2024 年或 Kang 等 2022 年的研究后，结果显著，异质性为 0%；而排除 Pisanu 等 2021 年的研究则会增加异质性至 95.6% 。

基于 2 项研究的亚组分析显示，男性中 PPIs 使用与偏头痛的合并 aOR 为 3.875（95% CI：2.413 - 6.222），无显著异质性（I2 = 0%） ；女性中合并 aOR 为 2.475（95% CI：0.563 - 10.890），异质性较高（I2 = 91.1%）。亚组分析未发现性别间存在显著差异（p 值 = 0.57） 。

同样基于 2 项研究，对于有先兆偏头痛，PPIs 使用与偏头痛的合并 aOR 为 2.079（95% CI：0.945 - 4.576），异质性较低（I2 = 25.4%） ；对于无先兆偏头痛，合并 aOR 为 2.524（95% CI：0.807 - 7.969），异质性较高（I2 = 96.5%）。亚组分析未发现两种偏头痛类型之间存在显著差异（p 值 = 0.78） 。

由于方法学差异，包括对照组不同和研究时间框架不同，对 Makunts 等 2019 年和 Liang 等 2015 年的两项研究进行定性合成。Liang 等在台湾队列研究中发现 PPIs 使用使偏头痛几率略有增加（aOR 1.01，95% CI：1.00 - 1.02）；Makunts 等在美国队列研究中发现 PPI 使用者与 H2 受体拮抗剂使用者相比，偏头痛关联更明显（OR 3.27，95% CI：2.90 - 3.69） 。

综合考虑研究的偏倚风险、结果不一致性和不精确性等因素，GRADE 评估认为偏头痛结局的证据确定性非常低。由于纳入研究数量较少，无法进行发表偏倚评估。

讨论

本次系统评价首次探究 PPIs 使用与偏头痛之间的关联。综合分析 5 项研究、超过 150 万参与者的数据，发现 PPIs 使用者偏头痛风险虽有增加趋势，但总体差异不显著。亚组分析揭示了性别和偏头痛亚型方面的差异，但研究间存在较大异质性，还需进一步研究确定二者的因果关系。

PPIs 可能通过影响神经递质系统，尤其是血清素，影响偏头痛发病机制。同时，PPIs 改变胃酸 pH 值，可能破坏神经递质系统，还可能因影响肠道菌群，干扰肠 - 脑轴，影响胃信号传导和营养吸收，进而引发偏头痛，但具体机制尚不清楚。敏感性分析表明，某些研究对结果变异性影响较大，研究间的异质性可能源于研究设计、人群特征、诊断标准以及混杂因素（如治疗持续时间和联合用药）的差异。

按性别分层分析发现，PPIs 使用与男性和女性偏头痛风险增加均有关，但效应大小和异质性存在差异。男性中关联更显著且异质性低，可能是男性 CYP2C19 酶表达差异导致 PPIs 代谢慢，药物暴露量高，且女性雌激素的保护作用使其对 PPI 诱导的偏头痛敏感性较低。女性亚组异质性高，可能与研究设计和方法学差异有关，不同研究对混杂因素的调整也有所不同。

在偏头痛亚型分析中，PPIs 使用与有先兆和无先兆偏头痛均有关联，但无先兆偏头痛的异质性更高，提示可能存在其他因素（如遗传易感性或联合用药）影响二者关系。

以往研究对 PPIs 与头痛、偏头痛的关系结论不一，差异源于研究设计、地理人群特征和所研究的具体 PPIs 不同。PPIs 还与痴呆、急性肾损伤、肺炎等不良事件有关，但证据同样不确凿。

本研究遵循 PRISMA 指南，方法严谨，样本量大，纳入研究对多种混杂因素进行了调整，增强了结果可靠性。然而，研究也存在局限性，如研究间异质性大影响结果普遍性，研究设计多样带来挑战，偏头痛亚型分类不同影响亚组分析准确性，仅提取和合并了一项结果，PPIs 使用细节不明确，存在语言偏倚，且无法评估发表偏倚。

基于本研究结果，目前还不能依据其改变临床实践。医疗人员应关注使用 PPIs 患者的神经系统症状，尤其是有偏头痛病史者。未来研究可开展前瞻性队列研究，明确因果关系，探索作用机制，统一偏头痛诊断和分类标准，进行纵向跟踪评估长期影响，开展机制研究探究 PPIs、肠道菌群和神经炎症的相互作用。

研究结论

本系统评价和荟萃分析发现，总体上 PPIs 使用与偏头痛之间无显著关联，但在男性参与者中存在显著关联。鉴于研究结果和 PPIs 的广泛使用，目前证据不支持二者存在直接因果关系。后续还需深入研究，明确关联，探索因果机制，考虑剂量、持续时间、偏头痛触发因素、诊断标准和人口统计学特征等变量，尤其要关注男性中关联更显著的原因。