Harmine：一种潜在治疗急性肺损伤（ALI）的天然药物

《Respiratory Research》：Harmine alleviates LPS-induced acute lung injury by inhibiting CSF3-mediated MAPK/NF-κB signaling pathway

为解决急性肺损伤（ALI）缺乏安全有效治疗策略的问题，温州医科大学研究人员开展了关于 Harmine 对 ALI 治疗效果及机制的研究。结果发现 Harmine 可通过抑制 CSF3 介导的 MAPK/NF-κB 信号通路减轻 LPS 诱导的 ALI，这为 ALI 治疗提供了新方向。

　　急性肺损伤（Acute Lung Injury，ALI）是一种严重威胁生命的肺部炎症性疾病，如同隐藏在人体肺部的 “定时炸弹”，随时可能引爆健康危机。肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞受损是其主要 “导火索”，严重感染的 ALI 患者中，高达 50% 会发展成急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS），即便接受标准治疗，死亡率仍高达 46%。

目前的治疗手段犹如 “双刃剑”，机械通气、液体管理和药物治疗等支持性疗法虽为临床主要策略，但会引发肺水肿、气压伤、免疫抑制和耐药等诸多问题；新疗法如体外膜肺氧合（Extracorporeal Membrane Oxygenation，ECMO），虽有一定效果，却价格昂贵且操作复杂。因此，探寻新的治疗靶点、药物和策略迫在眉睫。

温州医科大学的研究人员勇挑重担，针对 ALI 展开深入研究。他们将目光聚焦于 Harmine，一种源自天然植物骆驼蓬（Peganum harmala L）的生物碱，它具有多种药理活性，此前的研究已显示其在炎症调节方面有潜力，或许能为 ALI 治疗带来新希望。

研究人员运用了多种关键技术方法。在动物实验中，构建了 LPS 诱导的 ALI 小鼠模型，通过给予不同剂量的 Harmine 进行干预；在细胞实验方面，使用 RAW264.7 巨噬细胞等细胞系，采用 RNA 测序（RNA-seq）、基因沉默、免疫荧光、蛋白质免疫印迹（western blotting）、免疫共沉淀（co-immunoprecipitation）等技术，深入探究 Harmine 的作用机制，并通过细胞毒性试验、动物急性毒性试验等评估其生物安全性。

研究结果如下：

• Harmine 抑制 LPS 诱导的炎症：通过网络药理学分析发现，Harmine 的潜在作用靶点与 ALI 疾病基因存在重叠，主要涉及炎症及相关信号通路。在细胞和动物实验中，Harmine 能显著降低 LPS 诱导的炎症因子（IL-6、IL-1β 和 TNF-α）的转录和分泌，抑制炎症细胞向肺部浸润，减轻肺组织的病理损伤，且呈剂量依赖性。
• Harmine 抑制 LPS 诱导的 MAPK/NF-κB 信号通路激活：在 RAW264.7 细胞和 ALI 小鼠肺组织中，Harmine 可抑制 LPS 诱导的 MAPK（ERK、JNK 和 P38）和 NF-κB 信号通路的激活，减少相关蛋白的磷酸化水平，阻止 NF-κB P65 亚基从细胞质向细胞核的转位。
• Harmine 减轻 LPS 诱导的 ALI：Harmine 预处理或治疗均可降低 LPS 诱导的 BALF 中蛋白质浓度和细胞数量、肺干湿重比及肺损伤评分，改善肺组织的病理变化，减少中性粒细胞和巨噬细胞的浸润，降低 ICAM-1 和 VCAM-1 的转录水平，有效减轻 LPS 诱导的 ALI。
• Harmine 通过抑制 CSF3 转录发挥保护作用：研究发现 Harmine 不影响 TLR4-MD2 的相互作用，经 RNA-seq 分析，CSF3 是 Harmine 作用的关键靶点。LPS 刺激会使 CSF3 转录和表达增加，而 Harmine 预处理可抑制 CSF3 的表达，且 CSF3 与炎症因子 IL-6、IL-1β 和 TNF-α 呈正相关。
• Harmine 通过 CSF3 介导的 MAPK/NF-κB 失活抑制炎症：敲低 CSF3 后，LPS 诱导的炎症因子转录和分泌受到抑制，MAPK/NF-κB 信号通路的激活也被削弱，Harmine 对炎症的抑制作用更强，表明 Harmine 通过抑制 CSF3 介导的 MAPK/NF-κB 信号通路发挥抗炎作用。
• Harmine 具有高生物安全性：体外和体内实验表明，Harmine 对正常肺细胞的增殖和 DNA 复制无明显抑制作用，对肝脏和肾脏功能及组织结构影响较小，在体内未引起明显的急性毒性反应。

研究结论和讨论部分指出，Harmine 通过抑制免疫细胞浸润和 CSF3 介导的 MAPK/NF-κB 信号通路失活，减轻 LPS 诱导的炎症，对 ALI 具有显著的保护和治疗作用。同时，其较高的生物安全性为临床应用提供了有力支持，这意味着 Harmine 有望成为治疗 ALI 及其他炎症性疾病的新型药物，为 ALI 患者带来新的曙光。该研究成果发表在《Respiratory Research》，为相关领域的进一步研究和临床治疗提供了重要的理论依据和实践指导。