综述：西班牙关于戈谢病（Gaucher disease，GD）女性孕期管理的共识

《Orphanet Journal of Rare Diseases》：Spanish consensus on managing pregnancy in women with Gaucher disease

这篇综述聚焦戈谢病女性孕期管理，通过系统评估科学证据，运用 Delphi 方法达成专家共识，制定涵盖孕前、孕期、分娩及产后的 32 条推荐意见，为临床决策提供关键参考，助力提升 GD 女性孕期管理水平。

　　

戈谢病女性孕期管理的研究背景

戈谢病（Gaucher disease，GD；MIM#230800）是一种因编码葡萄糖脑苷脂酶（acid β -glucosidase；EC 3.2.1.45）的基因突变，致使 β - 葡萄糖脑苷脂酶活性缺乏，进而使糖脂葡萄糖基神经酰胺在单核巨噬细胞系统细胞中累积的遗传性代谢疾病。其中，1 型戈谢病（GD1）作为最常见的溶酶体贮积症，其表型差异极大，症状从完全无症状到严重疾病不等，包括脾肿大（伴有脾功能亢进、血小板减少、贫血和白细胞减少）、肝肿大、凝血异常，常出现骨痛、骨危象、骨（再）建模异常、骨质减少、骨坏死和病理性骨折等骨骼疾病，部分患者还会累及肺部。

在生殖健康方面，1 型戈谢病女性患者可达到生育年龄，但其生育能力、妊娠、分娩、产后并发症及哺乳等均可能受到影响 。由于 GD 患者数量有限，且使用安慰剂存在伦理问题，目前缺乏相关临床试验，仅有少量过时的共识建议或专家意见，对于体外受精和植入前基因筛查等方面也缺乏推荐 。

研究方法

1. 需求调查：通过问卷调查临床医生和患者对 GD 相关问题的关注点，明确决策建议需求。
2. 证据检索：检索 2000 年 1 月至 2021 年 4 月发表的研究，检索范围涵盖多个数据库，包括 PubMed、Scopus、EBSCO 等，不限语言和文章类型，同时还查阅灰色文献及相关期刊和会议论文集。
3. 研究筛选与数据提取：由两名 reviewers 对检索到的研究进行筛选，排除重复文章；三名作者独立对研究进行分类并提取数据。
4. 共识达成：由来自 6 个与 GD 护理相关专业（血液科医生、内科医生、遗传学家、生物化学家、儿科医生、妇科医生）的 9 名经验丰富的 GD 专家和 1 名助产士组成专家小组，采用结构化的 2 轮 Delphi - RAND 共识方法。在第 1 轮，专家对各陈述进行 9 分 Likert 量表评分；第 2 轮针对第 1 轮中得分存在分歧的陈述进行重新评估，最终达成共识 。同时，通过与患者协会的头脑风暴会议，考虑患者的价值观和偏好。

研究结果

1. 证据情况：共检索到 36 篇参考文献，包括 3 项前瞻性观察系列研究（涉及 64 次妊娠）、6 项回顾性观察系列研究（涉及 505 次妊娠）、9 例病例记录以及 8 篇主要聚焦孕前和遗传咨询的叙述性综述和意见文章。由于发表日期、样本量、治疗方法和结果数据的异质性，证据质量较低。
2. 推荐意见：共起草了 32 条推荐意见，分为孕前和遗传咨询（9 条）、孕期（9 条）、分娩（7 条）以及产后和母乳喂养（7 条）四个方面 。其中，24 条为强推荐（适用于大多数情况下的大多数患者），8 条为弱推荐（最佳行动方案可能因情况、患者或社会价值观而异，其他替代方案可能同样合理） 。以下是部分关键推荐意见：
   • 孕前
     • 所有希望生育的 GD 患者都应接受孕前遗传咨询（强推荐）。
     • 患有 GD 且存在生育问题的患者可使用辅助生殖技术，且该技术与酶替代疗法（ERT）兼容（强推荐） 。
     • 若配偶为 GD 携带者或供体未知，在体外受精（IVF）时应提供植入前基因诊断（弱推荐） 。
     • 从患者健康角度看，在某些情况下医生可劝阻 GD 女性怀孕，如患有中重度肺动脉高压（PH）（强推荐） 。
     • 计划怀孕前 3 - 6 个月应对 GD 患者进行全面评估，包括骨密度测量和心脏超声检查以排除 PH（强推荐） 。
     • 服用双膦酸盐治疗的女性应在怀孕前至少 6 个月停药，长效双膦酸盐需在预期作用期结束前停药（强推荐） 。
     • 脾切除的患者计划怀孕时，应接种肺炎球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌和流感疫苗，并进行心脏超声检查排除 PH（强推荐） 。
     • 接受 ERT 治疗的 GD 患者孕期不应停药或调整治疗方案；无症状且未接受 ERT 治疗的患者无需在孕前开始治疗；症状轻微未接受 ERT 治疗的患者应在孕前开始 ERT 治疗，剂量为每两周 60 单位 /kg（强推荐） 。
     • 接受 Miglustat 或 Eliglustat 治疗的患者应在怀孕前至少 3 个月停药，并转换为 ERT 治疗（强推荐） 。
   • 孕期
     • 针对高风险妊娠女性的标准推荐控制护理对 GD 孕妇不够适用，需要由多学科专家团队根据每位孕妇的具体情况制定特定方案（强推荐） 。
     • 孕期第 1 trimester 应测量 lysoGb₁和 / 或壳三糖苷酶（chitotriosidase）和 / 或钙、维生素 D 和维生素 B₁₂水平（强推荐） 。
     • 接受 IVF 怀孕的 GD 患者，在血小板功能正常且无明显血小板减少的情况下可使用阿司匹林治疗（弱推荐） 。
     • 孕期应补充钙和维生素 D，鉴于贫血和神经病变的特殊风险，需预防性补充维生素 B₁₂，若在怀孕诊断时（至第 9 周）检测到维生素 B₁₂水平低，应给予治疗剂量（强推荐） 。
     • 孕期第 2 和第 3 trimester 应测量 lysoGb₁和 / 或壳三糖苷酶（chitotriosidase）和 / 或 lysoGb₁、钙和维生素 D 水平（强推荐） 。
     • 第 3 trimester 应进行血小板功能研究和肝脏及脾脏大小的超声评估（强推荐） 。
     • 若孕期出现骨危象或骨病理恶化，应进行磁共振成像（MRI）检查（强推荐） 。
     • 孕期 GD 病情加重应调整 ERT 治疗剂量（强推荐） 。
     • 当伴侣为携带者或 IVF 时供体未知，应提供产前基因诊断（弱推荐） 。
   • 分娩
     • GD 孕妇应在具备 GD 专业知识的医院分娩（强推荐） 。
     • 不建议常规为 GD 患者行剖宫产（强推荐） 。
     • 有髋关节假体的 GD 患者在创伤学和康复支持下可进行阴道分娩（弱推荐） 。
     • 肝脾肿大不影响必要时的剖宫产，建议采用低横切口（强推荐） 。
     • 血小板计数低于 70,000/mm³或血小板功能受损时，禁忌硬膜外麻醉（强推荐） 。
     • GD 孕妇分娩时出血和感染风险较高，应密切监测（强推荐） 。
   • 产后
     • 新生儿一般无需进行 GD 基因检测，若父亲是否为 GD 突变携带者未知，可进行酶干滴试验（新生儿筛查）替代基因检测，若临床高度怀疑，可重复检测或考虑基因研究（强推荐） 。
     • 若母亲孕期无并发症，GD 母亲所生新生儿仅需常规护理；若母亲孕期有并发症，则需特殊护理（弱推荐） 。
     • 建议 GD 母亲母乳喂养至 6 个月，若母亲患有严重骨质疏松或 GD 病情未控制，建议避免母乳喂养（弱推荐） 。
     • 母乳喂养期间应维持 ERT 治疗，剂量不变（强推荐） 。
     • GD 哺乳期母亲应补充维生素 D 和钙（强推荐） 。
     • GD 哺乳期母亲禁用双膦酸盐、Miglustat 和 Eliglustat（强推荐） 。
3. 未解决问题：GD 患者（女性和男性）是否比非受影响人群存在更大的生育问题；GD 患者是否初潮延迟；助产士在 GD 患者分娩管理中的作用。这些问题需要进一步研究。

研究结论

1 型戈谢病女性通常在生育年龄前或期间被诊断出来，疾病相关的多种改变可能影响生育能力以及妊娠和分娩的正常进行。目前虽然有多种治疗 1 型戈谢病的有效方法，但缺乏针对孕妇的具体指南 。本研究通过严谨且可重复的方法制定了包含 32 条推荐意见的管理指南，涵盖了孕前、孕期、分娩和哺乳期四个关键阶段，为照顾 GD 女性患者的医生提供了决策支持，有望帮助患者、护士、助产士和经验不足的医生更好地管理 GD 女性孕期，改善母婴结局。不过，该领域仍存在一些尚未解决的问题，需要进一步研究探索，以不断完善戈谢病女性孕期管理的临床实践。