卵巢癌研究新突破：外泌体相关 SERPINB1 有望成为预后预测新指标

《Journal of Ovarian Research》：Identification of exosome-related SERPINB1 as a novel predictor for tumor immune microenvironment and clinical outcomes in ovarian cancer

卵巢癌死亡率高，治疗棘手。为探寻新预后预测方法，研究人员开展卵巢癌中外泌体相关基因研究。构建了含 LGALS3BP、SAT1、SERPINB1 和 SH3BGRL3 的预后模型，发现 SERPINB1 可作预后预测生物标志物，对卵巢癌诊疗意义重大。

　　卵巢癌是女性生殖系统中极为凶险的恶性肿瘤，在 2020 年全球新发病例超三百万，死亡人数超两百万。多数患者确诊时已处于晚期，即便采用细胞减灭术联合铂类化疗，仍有很多患者出现铂耐药或难治性复发。肿瘤微环境（TME）在肿瘤发生和治疗反应中起着关键作用，外泌体作为细胞间通信的重要媒介，参与调节 TME 的免疫状态。然而，目前对于卵巢癌中外泌体相关的分子特征和预后模型的研究还不够深入，因此，江南大学附属医院无锡市妇幼保健院的研究人员开展了此项研究，以构建外泌体相关的预后模型，预测卵巢癌患者的临床结局并明确 TME 的免疫特征。该研究成果发表在《Journal of Ovarian Research》上。

研究人员运用多种技术方法开展研究。首先，从 UCSC Xena 网站和 Gene Expression Omnibus（GEO）数据库获取卵巢癌患者的 RNA 测序数据和临床信息，同时从相关研究和数据库下载外泌体相关基因。利用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术分析 6 例卵巢癌患者的单细胞数据，通过 Seurat R 工具包进行质量控制、批次效应校正和细胞类型注释。运用加权基因共表达网络分析（WGCNA）构建基因共表达网络，结合单样本基因集富集分析（ssGSEA）算法筛选与外泌体相关的基因模块。使用 COX 回归分析和最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归方法构建预后模型，并通过 ESTIMATE 算法等评估 TME 的免疫特征。

研究结果如下：

1. 外泌体相关基因在卵巢癌细胞中的表达特征：通过 scRNA-seq 分析发现，肿瘤细胞相较于非肿瘤细胞，外泌体相关基因表达水平更高。将肿瘤细胞按外泌体得分分为高低两组后，发现外泌体高表型的肿瘤细胞显著上调了一些可由外泌体介导的信号通路，如 S100 蛋白结合通路。
2. 卵巢癌患者外泌体相关模式的探索：基于 GSE9891 队列进行 WGCNA 分析，确定了与外泌体得分相关性最高的绿松石模块。该模块中的基因与 CCR 趋化因子受体结合、细胞因子结合等反映外泌体活性的信号通路相关。
3. 外泌体相关预后模型的构建与验证：整合单细胞和 bulk omics 数据，筛选出 45 个重叠基因进行分析。经单变量 COX 回归和 LASSO COX 分析，最终确定 LGALS3BP、SAT1、SERPINB1 和 SH3BGRL3 这 4 个基因构建预后模型。高风险评分患者预后较差，且风险评分与病理分期和分级相关，该模型在其他独立队列中也得到了验证。
4. 高风险评分患者的 TME 特征：低风险评分的卵巢癌患者免疫相关通路激活程度更高，StromalScore、ImmuneScore、ESTIMATEScore 更高，肿瘤纯度更低，倾向于形成炎性 TME；高风险评分患者则相反，呈现出沙漠样 TME 特征。这一结果在多个队列中均得到证实。
5. SERPINB1 作为卵巢癌外泌体生物标志物的验证：SERPINB1 在肿瘤细胞中表达水平较高，且与免疫评分相关性最强，因此被选作模型的代表性生物标志物。在卵巢癌队列中，SERPINB1 与 CD8 表达呈正相关，高表达于免疫富集组。体外实验表明，重组 SERPINB1 蛋白处理的 SKOV3 细胞来源的外泌体可增强 T 细胞的激活水平。
6. SERPINB1?肿瘤细胞与免疫亚群的相互作用：SERPINB1?肿瘤细胞与微环境亚群的相互作用更为频繁。通过 CellphoneDB 工具分析发现，SERPINB1?肿瘤细胞与髓样细胞和 T 细胞存在多种抑制性配体 - 受体相互作用，这可能是其塑造炎性 TME 的潜在原因。

研究结论表明，研究人员成功构建了包含 4 个基因的外泌体相关预后模型，风险评分与免疫浸润呈负相关。SERPINB1 与良好的总生存期（OS）相关，且与免疫亚群浸润正相关，其高表达的肿瘤细胞与微环境细胞频繁通信，可能是卵巢癌的一个潜在抑癌基因。不过，该研究存在一定局限性，如 SERPINB1 对肿瘤细胞外泌体的潜在生物学调控机制尚不明确，预后模型的价值还需在更多内部队列中进一步验证。尽管如此，这项研究为卵巢癌的预后预测和免疫治疗提供了新的思路和潜在靶点，有望推动卵巢癌诊疗技术的发展。