综述：探索药物性肝损伤：肝毒性药物的机制与管理的全面洞察

《Future Journal of Pharmaceutical Sciences》：Exploring drug-induced liver injury: comprehensive insights into mechanisms and management of hepatotoxic agents

这篇综述聚焦药物性肝损伤（DILI），详细剖析其分类、发病机制，如线粒体功能障碍、氧化应激等。同时探讨流行病学、诊断方法、治疗措施及新兴风险因素，为深入了解 DILI 提供全面视角，对临床实践和药物研发意义重大。

　　

药物性肝损伤概述

药物性肝损伤（Drug-induced liver injury，DILI）是一种严重的药物不良反应，由多种药物、补充剂、草药和非法物质引发。尽管发病率约为每 10 万人中 14 - 19 例，但却是急性肝损伤（Acute Liver Injury，ALI）的重要诱因，在临床中与高死亡率相关，特别是在急性肝衰竭（Acute Liver Failure，ALF）的情况下。

药物性肝损伤的分类

• 内在性 DILI：某些药物和化学物质具有内在肝毒性，其导致的肝损伤可预测，且随剂量或暴露增加而加重。比如对乙酰氨基酚（Acetaminophen，APAP）中毒，在美国和部分欧洲国家，它约占所有急性肝衰竭病例的一半。很多人在服用超过每日推荐剂量 4g 的对乙酰氨基酚时，即便健康人也可能出现肝损伤，而且空腹、饮酒、同时服用其他药物或患有基础疾病等因素会增加其肝毒性风险。
• 特发性 DILI：大多数致 DILI 药物的风险较低且不可预测。这种类型与特定遗传或其他因素有关，影响不到万分之一的人群，发病延迟且难以预测。它可分为免疫介导（过敏）和非免疫介导反应。免疫介导的特发性 DILI 通常在用药后 1 - 6 周内出现，伴有发热、皮疹、白细胞增多等症状，部分患者还会产生自身抗体；非免疫介导的特发性 DILI 机制尚不明确，可能与线粒体功能障碍、胆汁盐输出泵抑制及遗传易感性有关。此外，药物还可通过多种模式导致肝损伤，如脂肪性肝炎、肿瘤性（合成代谢类固醇诱导或结节性再生性增生）和血管炎（硫唑嘌呤诱导的肝窦阻塞综合征）。

研究方法

通过 MEDLINE、Google scholar、PubMed 数据库，以 “药物性肝损伤”“DILI”“肝毒性” 等为关键词进行检索，分析 2020 - 2024 年的文献，重点关注已确定的肝毒素新发现、新肝毒素、DILI 机制及国际 DILI 登记处的更新信息。主要纳入人体研究，排除因果关系评估不明确的个体病例报告、摘要和综述文章，采用 Roussel Uclaf 因果关系评估方法（RUCAM）确定特定药物导致的 DILI。

结果与讨论

• 流行病学：准确确定特发性 DILI 的发病率颇具挑战，因其诊断复杂，易延误或漏诊。现有数据多来自回顾性研究，不同地区 DILI 发病率存在差异。中国一项回顾性研究显示其年发病率为每 10 万人 23.8 例，高于西方国家；英国研究发现不同药物引发 DILI 的风险不同，同时使用多种药物会增加风险；法国和冰岛的前瞻性研究分别得出年发病率约为每 10 万人 14 例和 19 例。
• 分子机制
  • 氧化应激的诱导：药物代谢过程中产生的有害反应性代谢物会引发氧化应激，破坏线粒体电子传递链，增加活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）生成。例如环磷酰胺通过氧化还原循环产生超氧自由基，对乙酰氨基酚过量会生成毒性代谢物 N - 乙酰 - p - 苯醌亚胺（NAPQI），消耗谷胱甘肽（Glutathione，GSH）储备，间接引发肝细胞内 ROS 生成，导致肝损伤。炎症也会通过促炎介质引发氧化应激和线粒体功能障碍。
  • 肝毒性底物与代谢：药物经转运蛋白进入肝细胞，代谢后通过特定蛋白泵排出。药物外排转运蛋白的抑制会导致有害代谢物在肝细胞内积累，增加肝毒性风险；而基底外侧摄取转运蛋白的抑制虽不太可能直接损伤肝脏，但会影响其他药物的药代动力学。遗传变异也与 DILI 相关，如多药耐药相关蛋白 2（MRP2）的变异会影响肝细胞清除结合阴离子药物代谢物的能力。
  • 细胞凋亡与坏死信号通路：细胞凋亡在 DILI 发病机制中起重要作用，可通过外源性（死亡受体信号）和内源性（线粒体介导）途径发生。在 DILI 中，主要通过内源性途径启动凋亡，由 ROS 生成引发线粒体膜通透性改变，释放细胞色素 c，激活下游 caspase 酶，导致细胞死亡。坏死则由线粒体通透性转换（MPT）触发，破坏线粒体功能，导致细胞膜完整性丧失和细胞死亡。对乙酰氨基酚主要通过坏死诱导细胞死亡，而大多数其他药物导致的 DILI 中，坏死和凋亡的相对作用尚不确定。
  • 胆管损伤：胆汁淤积性和混合性肝损伤会损害胆管，导致胆汁成分反流和肝细胞损伤。T 细胞介导的超敏反应和药物代谢过程中释放的化学反应性代谢物都可能导致胆管损伤。胆汁盐输出泵（BSEP）的抑制会使细胞内胆汁盐浓度升高，引发肝细胞应激和损伤，如波生坦和曲格列酮，后者还会抑制胆汁酸酰胺化，破坏胆汁酸稳态。
  • 自噬的作用：自噬是细胞的一种清洁过程，对维持肝脏生理和代谢平衡至关重要。在药物诱导的急性肝损伤中，自噬受损会导致受损细胞器和蛋白质积累、ROS 生成增加和炎症反应，进而损害肝细胞。像对乙酰氨基酚和酒精等肝毒性物质会破坏自噬，而依非韦伦诱导的自噬则具有保护作用。
  • 内质网应激：内质网（Endoplasmic Reticulum，ER）在蛋白质折叠、脂质生物合成和钙储存中起关键作用。药物及其代谢物会导致内质网应激，触发未折叠蛋白反应（Unfolded Protein Response，UPR）。UPR 通过多种机制缓解内质网应激，但长期应激会导致细胞死亡。许多药物如对乙酰氨基酚、抗生素和阿霉素等可通过产生 ROS 和破坏蛋白质折叠引发内质网应激，导致肝损伤。
  • 免疫介导的损伤：肝脏中的免疫细胞在 DILI 的发生和恢复中起重要作用。药物代谢物可形成半抗原样药物 - 蛋白质加合物，激活适应性免疫反应，释放促炎细胞因子，导致肝损伤。某些药物还可通过释放损伤相关分子模式（Damage - associated Molecular Patterns，DAMPs）激活免疫反应，或导致 HLA 自身免疫和细胞损伤。
  • 肠道微生物群：肠道微生物群影响药物代谢和免疫反应。菌群失调会增加肠道通透性，使微生物易位到肝脏，触发免疫反应，可能导致 DILI。在服用产生药物相关新抗原药物的个体中，这种机制可能引发免疫介导的肝损伤，损害肝功能。
• 临床症状与诊断：多数 DILI 病例无症状或症状轻微且不具特异性，停药后通常可缓解，但这可能延误诊断，因其症状与其他肝脏疾病相似。诊断 DILI 需排除其他病因，综合考虑病史、症状、实验室检查和影像学检查结果。肝活检通常不是必需的，但在存在自身免疫特征时有助于诊断。RUCAM 是常用的因果关系评估工具，通过计算 R 比值确定肝损伤类型，评估多个因素判断药物与肝损伤的因果关系，但该工具存在复杂性高、定义模糊等局限性。LiverTox 是在线资源，但在预测特发性 DILI 方面存在不足。新兴生物标志物如 miR - 122 和谷氨酸脱氢酶（Glutamate Dehydrogenase，GLDH）有望用于 DILI 的早期检测，但仍需进一步研究验证。
• 预后：DILI 通常在停药后改善，但部分病例可能进展为急性肝衰竭，导致严重并发症甚至需要肝移植。预后受药物种类、损伤严重程度和患者特征等因素影响。总体而言，普通人群的预后优于专科医疗中心的患者。Hy’s 定律可用于预测 DILI 患者进展为急性肝衰竭的风险，符合该定律标准的患者死亡率较高。多数 DILI 患者可完全康复，少数会发展为慢性 DILI，其长期预后难以预测。
• 新兴风险因素
  • 宿主因素：宿主因素，尤其是药物基因组学风险因素，在 DILI 发展中起关键作用。药物代谢基因的遗传变异与不同形式的 DILI 相关，HLA 区域的变异与多种药物引发的 DILI 密切相关，如阿莫西林 - 克拉维酸和氟氯西林。HLA 筛查可帮助排除 DILI，但不同药物的预测价值不同。年龄和性别也影响 DILI 易感性，老年人和儿童因肝脏功能差异风险较高，女性可能因激素影响更易患病。药物经细胞色素 P450（CYP450）酶代谢的程度与 DILI 风险相关，产生反应性代谢物的药物风险更高。存在基础肝脏疾病会增加 DILI 风险，因其会影响药物代谢、肝细胞敏感性和肝脏再生能力。
  • 药物特征：药物的化学结构、分子量和脂溶性等特征影响 DILI 风险。高脂溶性药物更易渗透和摄取，可能产生更多有毒代谢物。经 CYP450 酶代谢产生反应性代谢物的药物与特发性 DILI 风险增加有关，而含有羧酸官能团的药物风险相对较低。
  • 其他因素：多药联用会增加 DILI 风险，因其可能导致药物相互作用和累积肝毒性。遗传变异影响药物代谢，营养状况也与 DILI 风险相关，营养不良或肥胖会影响肝脏功能和药物代谢。基础健康状况如糖尿病、肾功能损害和心血管疾病会增加 DILI 发生的可能性。
• 常见致 DILI 药物
  • 已知肝毒性药物：抗生素、非甾体抗炎药（NSAIDs）、对乙酰氨基酚、他汀类药物、抗癫痫药、抗结核药、免疫抑制剂和草药及膳食补充剂等多种药物都可能导致 DILI，其肝毒性机制多样，包括产生反应性代谢物、氧化应激、线粒体功能障碍、免疫介导损伤等。
  • 新发现肝毒性药物：近年来发现了一些新的肝毒素，如地诺单抗、苯海拉明、伊格列净、托伐普坦、利伐沙班、奥贝胆酸、依库珠单抗、伊匹木单抗和索利霉素等。这些药物在治疗疾病的同时，可能引发不同类型的肝损伤，部分药物已因肝毒性问题受到关注，如索利霉素因潜在肝毒性未获 FDA 批准。
• 知名肝毒素的新发现
  • 对乙酰氨基酚：近期研究聚焦于对乙酰氨基酚诱导的 DILI 的新型诊断生物标志物、遗传易感性、新治疗策略和公共卫生举措。研究发现对乙酰氨基酚蛋白加合物可作为诊断标志物，其血清水平与用药时间和剂量相关，同时一些血清生物标志物如 miR - 122、角蛋白 - 18（K - 18）和高迁移率族蛋白 B1（HMGB - 1）与 DILI 机制相关，线粒体损伤相关标志物有望预测对乙酰氨基酚诱导的毒性结局。
  • 抗菌药物：异烟肼是导致 DILI 甚至 ALF 的主要原因之一，目前对其监测常依赖患者报告症状，存在报告不足和停药延迟的问题，会显著恶化患者预后。在美国可用的四种大环内酯类抗生素都与不同程度的肝损伤有关，传统认为红霉素诱导的急性胆汁淤积是自限性的，但近期数据表明其可能导致慢性 DILI，阿奇霉素在有基础肝脏疾病的患者中更易引发慢性 DILI。头孢唑林诱导的 DILI 多为中重度，但通常具有自限性。
  • 依那普利：依那普利是常用的血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，虽耐受性良好，但罕见情况下会导致肝损伤。有研究在小鼠模型中提出，存在脂肪肝病时，肝脏的氧化应激可能在依那普利诱导的肝损伤中起作用，但这需要在人体研究中进一步证实。

治疗

DILI 治疗的关键是早期识别并及时停用致病药物，延迟停药会增加进展为急性肝衰竭和需要肝移植的风险，通常不建议重新使用致病药物。治疗过程中需密切监测肝功能，对于肝细胞性 DILI 的治疗选择有限，严重肝功能障碍时常用皮质类固醇，但除无法排除自身免疫性肝炎（Autoimmune Hepatitis，AIH）或由免疫检查点抑制剂（ICIs）导致的 DILI 外，其有效性缺乏有力证据。L - 肉碱和 N - 乙酰半胱氨酸（N - acetylcysteine，NAC）等药物可用于特定情况，NAC 对治疗非对乙酰氨基酚诱导的急性肝衰竭包括 DILI 有一定效果，可提高患者生存率。对于胆汁淤积性 DILI 患者的严重瘙痒症状，抗组胺药或胆汁酸树脂等药物可能有帮助。患者的住院决策和住院时长取决于肝功能障碍的严重程度，出现黄疸、凝血障碍、精神混乱和肾功能受损等症状可能提示肝衰竭，需要及时转诊至肝移植中心评估。

结论

DILI 在临床实践和药物研发中仍是重大挑战。了解内在性和特发性 DILI 的机制对改善诊断、管理和预防策略至关重要。尽管研究取得进展，但特发性 DILI 的不可预测性和个体易感性的复杂性仍阻碍研究进展。加强药物警戒、遗传筛查和个性化医疗方法可能是减轻 DILI 影响的关键。未来研究应致力于明确具体分子途径、建立可靠的早期检测生物标志物和探索新的治疗靶点，以改善患者预后。