综述：食欲素受体：精神疾病的潜在治疗靶点

《Psychopharmacology》：Orexin receptors: possible therapeutic targets for psychiatric disorders

本文系统阐述了食欲素（Orexin）系统在精神疾病治疗中的前沿进展。作为调控睡眠/觉醒的关键神经肽，食欲素-A/B通过OX1/OX2受体广泛参与抑郁、焦虑和物质成瘾等疾病的病理过程。研究证实，双重食欲素受体拮抗剂（DORA）不仅能改善动物模型行为异常，还能同步缓解精神疾病核心症状与共病睡眠障碍，为精神科药物研发提供了新方向。

　　

Abstract

食欲素（Orexin-A/B）作为贯穿中枢神经系统的神经递质，通过OX₁和OX₂受体调控多重生理功能。其中对睡眠/觉醒节律的调控已催生3款双重食欲素受体拮抗剂（DORA）上市，另有vornorexant正在审批中，标志着该靶点在失眠治疗中的成熟应用。

Rationale

超越睡眠领域，食欲素系统与精神疾病病理的关联日益凸显。动物实验显示，OX₁受体缺失会降低可卡因成瘾性，而OX₂受体缺陷则减轻焦虑样行为。临床前数据表明，DORA能同时阻断两种受体亚型，在抑郁模型小鼠中产生类似氟西汀的抗抑郁效应。

Objective

最新证据链揭示，食欲素通路的异常激活与抑郁症患者脑脊液中Orexin-A水平升高相关，而OX₁受体拮抗剂可逆转慢性应激诱导的海马神经发生减少。在物质成瘾领域，OX₁选择性拮抗剂SB-334867能抑制吗啡条件性位置偏爱，提示受体亚型特异性调控的价值。

Results

临床试验中，DORA类药物展现出"一箭双雕"的潜力：既改善抑郁症患者的快感缺失症状，又显著延长其总睡眠时间。特别值得注意的是，vornorexant在Ⅱ期试验中对焦虑共病失眠患者的睡眠效率提升达15%，汉密尔顿焦虑量表评分降低30%。

Conclusion

靶向食欲素受体的药物设计正从"广谱阻断"向"精准调控"演进。未来需厘清OX₁/OX₂受体在特定精神疾病中的差异化贡献，同时探索外周给药的血脑屏障穿透难题。该靶点有望成为精神疾病治疗范式转换的关键突破点。