综述：犬尿氨酸通路在癫痫中的作用：揭示其在谷氨酸兴奋性毒性、GABA能失调、神经炎症和线粒体功能障碍中的机制

《Neurotoxicity Research》：Kynurenine Pathway in Epilepsy: Unraveling Its Role in Glutamate Excitotoxicity, GABAergic Dysregulation, Neuroinflammation, and Mitochondrial Dysfunction

这篇综述系统阐述了犬尿氨酸通路（KP）在癫痫病理机制中的核心作用，揭示了其代谢产物（如神经毒性的喹啉酸QUIN和神经保护性的犬尿酸KYNA）通过调控谷氨酸（Glu）兴奋性毒性、γ-氨基丁酸（GABA）能信号失调、神经炎症及线粒体功能障碍影响癫痫发作的分子机制。作者提出靶向KP代谢酶或代谢产物的干预策略，为开发抗癫痫新型疗法提供了理论依据。

　　

Abstract
癫痫是一种以反复发作为特征的慢性非传染性神经系统疾病，全球疾病负担报告显示2021年影响约34亿人。其病理机制涉及兴奋性（谷氨酸/Glu）与抑制性（GABA）信号失衡，并与线粒体功能障碍、神经炎症及犬尿氨酸通路（KP）代谢异常密切相关。KP是色氨酸（TRP）的主要代谢途径，生成兼具神经毒性（如喹啉酸/QUIN）和神经保护性（如犬尿酸/KYNA、吡啶甲酸）的代谢产物。

KP在癫痫中的双重作用
KP代谢产物通过调控N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）和α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）影响神经元兴奋性。QUIN作为NMDAR激动剂诱发谷氨酸兴奋性毒性，导致钙离子（Ca²⁺）内流和氧化应激；而KYNA通过阻断NMDAR和α7nAChR发挥抗惊厥作用。临床研究发现癫痫患者脑脊液中KYNA/QUIN比值降低，提示KP失衡促进癫痫发作。

GABA能信号失调的关联
KP代谢产物间接干扰GABA能神经元功能。QUIN通过激活NMDAR抑制GABA合成酶谷氨酸脱羧酶（GAD），减少GABA生成；同时KYNA抑制突触前胆碱能信号，进一步削弱抑制性神经传递。这种双重作用加剧了癫痫发作的易感性。

神经炎症与KP的恶性循环
促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）激活KP限速酶吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO），加速TRP向QUIN转化。QUIN又通过激活小胶质细胞释放活性氧（ROS），形成正反馈循环。此外，KP代谢产物通过调控核因子κB（NF-κB）通路加重神经炎症。

线粒体功能障碍的协同机制
QUIN抑制复合物I/II电子传递链，导致ATP合成减少和ROS积累。线粒体膜电位（ΔΨm）崩溃触发凋亡通路，与癫痫相关的神经元死亡直接相关。KP代谢产物还可诱导线粒体DNA（mtDNA）损伤，进一步恶化能量代谢。

治疗策略展望
靶向KP的干预包括：1）抑制IDO减少QUIN生成；2）补充KYNA前体或类似物；3）调节KP代谢酶（如KMO抑制剂）以优化代谢产物比例。动物模型显示KP调节剂可降低癫痫发作频率，但需解决血脑屏障穿透性和代谢稳定性等挑战。

结论
KP通过多机制交叉作用参与癫痫发生发展，其代谢网络为理解癫痫异质性提供了新视角。未来研究需结合单细胞测序和代谢组学技术，推动个体化抗癫痫疗法的开发。