萘并醌和三环衍生物：作为黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂的体外评估及潜在治疗意义

《Medicinal Chemistry Research》：Naphthoquinones and tricyclic derivatives: in vitro evaluation as xanthine oxidase inhibitors

为解决寻找新型黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂的问题，研究人员开展了对 55 种不同化合物的研究。结果发现 7 种化合物能有效抑制牛乳 XO， IC50?<10μM 。这为开发治疗高尿酸血症及相关疾病的药物提供了新方向。

　　痛风，一种令人痛苦的炎性关节炎，折磨着无数患者。其根源在于体内尿酸生成过多，这主要是黄嘌呤氧化酶（XO）催化反应的结果。XO 不仅参与嘌呤代谢，在这一过程中还会产生超氧阴离子自由基和过氧化氢等活性氧物质。过多的尿酸会导致高尿酸血症，尿酸盐结晶沉积在关节及周围组织，引发炎症。

目前，虽然有 XO 抑制剂用于治疗痛风和高尿酸血症，像别嘌醇、非布司他和托匹司他等，但它们都存在显著的副作用。例如别嘌醇在体内会转化为氧嘌呤醇，与钼蝶呤辅因子可逆共价结合，长期使用可能引发不良反应；非布司他是一种有效的非竞争性 XO 抑制剂，然而也有一定副作用。所以，寻找更安全有效的 XO 抑制剂迫在眉睫。

来自西北大学（North-West University）的研究人员针对这一问题展开了研究。他们从内部化合物库中选取了 55 种结构各异的化合物，评估这些化合物对 XO 的抑制作用。研究成果发表在《Medicinal Chemistry Research》上。

研究人员主要运用了两种关键技术方法。一是采用过氧化物酶连接的分光光度法测定 XO 的催化活性，通过监测过氧化氢的生成来评估化合物对 XO 的抑制效果；二是利用分子对接技术，将活性化合物的结构与 XO 的活性位点进行对接，深入了解抑制剂与酶之间的相互作用。

在研究结果部分：

• XO 抑制活性：研究发现多数化合物对 XO 没有抑制作用。但在测试的化合物中，有 7 种化合物表现出良好的抑制活性， span data-custom-copy-text="\(IC_{50}10 \mu M\)"IC50?<10μM 。其中，萘并醌类化合物如胡桃醌（juglone）、甲萘醌（menadione），以及三环衍生物如 9,10 - 菲醌（9,10 - phenanthrenequinone）等表现突出。例如胡桃醌 IC50?=2.45μM ，甲萘醌 IC50?=4.38μM ，9,10 - 菲醌 IC50?=0.726μM ，这些化合物的抑制效果与参考抑制剂白杨素（chrysin）相当（白杨素 IC50?=13.6μM ）。通过对这些化合物结构的分析发现，结构上的微小变化可能会显著影响其抑制活性，比如某些取代基的位置和性质对抑制效果至关重要123。
• 分子对接研究：为了进一步探究抑制剂与酶的相互作用机制，研究人员对胡桃醌、甲萘醌和 9,10 - 菲醌进行了分子对接研究。结果显示，胡桃醌和甲萘醌与 XO 的结合模式与参考配体槲皮素类似，它们都能与关键氨基酸残基形成氢键和 π - 堆积相互作用。9,10 - 菲醌则形成了广泛的氢键网络，与 XO 的多个氨基酸残基以及钼原子发生相互作用，这进一步解释了其强大的抑制活性456。

研究结论和讨论部分指出，该研究发现了萘并醌和三环衍生物这两类新的 XO 抑制剂。胡桃醌和甲萘醌等萘并醌类化合物展现出良好的抑制活性，但它们的结构修饰耐受性较低，需要对甲萘醌的结构进行系统修饰来推导构效关系（SARs）。而三环衍生物中的 9,10 - 菲醌，作为最有效的抑制剂，为未来开发 XO 抑制剂提供了很好的先导化合物。此外，研究中发现的一些有效抑制剂是天然产物，如胡桃醌存在于胡桃科植物中，肉桂酸是犬尿氨酸代谢的微量代谢物。在后续研究这些化合物的生化特性时，应考虑其对 XO 的抑制作用。这一研究成果不仅有助于深入理解这些化合物的药理活性，也为开发治疗高尿酸血症和其他与 XO 活性相关疾病的新型药物奠定了基础，具有重要的理论和实践意义。