OBSCN基因复合杂合突变与中国儿童先天性肺气道畸形的关联机制研究

《Italian Journal of Pediatrics》：Novel compound heterozygous OBSCN variants in Chinese children with congenital pulmonary airway malformation

编辑推荐：先天性肺气道畸形(CPAM)是导致婴幼儿呼吸窘迫的罕见肺发育异常，但其遗传机制尚不明确。南京医科大学团队通过全外显子测序(WES)技术分析9个CPAM家系，首次发现OBSCN基因复合杂合突变与疾病发生相关，证实该基因在小鼠肺发育假腺期发挥关键作用，为CPAM的临床干预提供了新靶点。

　　先天性肺气道畸形(CPAM)是一种罕见的肺发育异常疾病，其特征是终末细支气管的过度增生和扩张。这种疾病不仅会导致新生儿呼吸窘迫，还与成年后的潜在恶性肿瘤风险相关。令人担忧的是，流行病学数据显示CPAM的发病率近年来呈现上升趋势。尽管有家族聚集性病例报道提示遗传因素可能在其中扮演重要角色，但长期以来，由于病例稀少且分散，科学家们一直未能揭示其确切的遗传机制。这一知识空白严重制约了临床诊断和治疗的发展，使得许多患儿家庭陷入无助和焦虑之中。

南京医科大学的研究团队决心揭开这一谜团。他们采用全外显子测序(WES)这一先进技术，对9个CPAM家系进行了深入分析。研究过程中，团队严格筛选病例，排除了其他先天性异常和已知染色体畸变的患者，确保研究结果的可靠性。通过生物信息学分析和实验验证，他们首次发现OBSCN基因的复合杂合突变与CPAM的发生密切相关。这一重要发现发表在《Italian Journal of Pediatrics》上，为理解CPAM的发病机制开辟了新视角。

研究团队采用了多项关键技术方法：首先，通过WES对9个CPAM家系进行基因测序，筛选致病突变；其次，采用Sanger测序验证候选突变；然后，通过免疫荧光技术检测患者肺组织中OBSCN蛋白表达；最后，建立小鼠肺发育模型，利用qRT-PCR分析OBSCN基因在不同发育阶段的表达模式。这些方法的综合运用为研究提供了多层次证据。

在"研究结果"部分，作者首先报告了临床特征：9例患者中3男6女，病变主要位于右肺下叶(5例)，病理分型以Stocker 1型和2型为主。通过WES分析，在2例患者中发现OBSCN基因复合杂合突变：一例携带来自父亲的p.G8837A突变和来自母亲的p.G1126S突变；另一例携带来自父亲的p.R5167W突变和来自母亲的p.A7475T突变。这些突变在中国人群中罕见，生物信息学预测显示它们可能损害蛋白质功能。

免疫荧光结果显示，CPAM患者病变中央肺组织的OBSCN蛋白表达低于病变远端组织，且突变患者的OBSCN蛋白表达显著降低。这提示OBSCN表达缺失可能与CPAM的发生相关。为探究OBSCN在肺发育中的作用，研究人员建立了小鼠肺发育模型，发现OBSCN在假腺期(E13.5-E15.5)表达显著升高，而在胚胎期(E10.5-E11.5)和出生后阶段(P3.5-P11.5)表达较低。这一时间特征与CPAM的主要发病时期高度吻合。

在"讨论"部分，作者指出这是首次发现OBSCN基因突变与CPAM的关联。OBSCN编码的720kDa蛋白原本被认为主要在横纹肌中发挥支架作用，与心肌病相关。但新近研究发现它在癌症发生和上皮-间质转化(EMT)中也起重要作用。作者推测，OBSCN可能通过调控EMT过程影响肺发育，其突变导致支气管树分化异常，从而引发CPAM。这一发现不仅填补了CPAM遗传机制的空白，还为临床干预提供了潜在靶点。

该研究的创新性在于：首次将OBSCN基因与CPAM联系起来；阐明了OBSCN在肺发育假腺期的关键作用；为CPAM的遗传咨询和精准治疗奠定了基础。当然，作者也指出研究存在一定局限，如样本量较小，OBSCN突变导致CPAM的具体分子机制仍需进一步探索。未来研究可扩大样本规模，建立基因编辑动物模型，并深入探究OBSCN在肺发育中的分子通路，这些工作将有助于推动CPAM的精准诊疗发展。