自闭症相关染色质重塑因子CHD8通过遗传和表观遗传机制调控调节性T细胞稳态的机制研究

《Cellular & Molecular Biology Letters》：Genetic and epigenetic regulation of Treg cell fitness by autism-related chromatin remodeler CHD8

本期推荐：美国辛辛那提儿童医院医学中心团队针对自闭症谱系障碍（ASD）患者常见的免疫紊乱现象，揭示了染色质重塑因子CHD8通过调控Treg细胞mTORC1信号通路和表观遗传景观维持免疫耐受的新机制。研究发现Treg特异性敲除CHD8会引发致命性炎症，通过多组学分析鉴定出37个CHD8直接靶基因，为ASD相关免疫异常提供了潜在治疗靶点。该成果发表于《Cellular》杂志。

　　在神经发育障碍研究领域，自闭症谱系障碍（ASD）患者常伴随免疫系统异常，但其分子机制长期不明。染色质重塑因子CHD8作为ASD高风险基因，其突变患者表现出典型的社会交往障碍和免疫紊乱共病症。特别值得注意的是，调节性T细胞（Treg）在维持免疫稳态中发挥核心作用，而Treg功能失调与多种自身免疫疾病密切相关。然而，CHD8是否在免疫细胞特别是Treg中发挥细胞自主性功能，以及如何参与ASD相关免疫异常，成为亟待解决的科学问题。

美国辛辛那提儿童医院医学中心Jun-Qi Yang、Fukun Guo等研究人员通过构建Treg特异性CHD8条件性敲除小鼠模型（Chd8^Flox/FloxFoxp3^YFP-Cre），结合多组学技术揭示了CHD8调控Treg细胞稳态的双重机制。研究发现，CHD8缺失会导致Treg获得效应T细胞样特征，表现为IFN-γ、IL-17等效应细胞因子异常表达，同时伴随mTORC1信号通路激活和糖酵解增强。这些发现为理解ASD患者免疫异常提供了新的分子视角。

研究团队采用三大关键技术：1）通过流式细胞术（FACS）分析Treg表型和细胞因子分泌；2）运用ATAC-seq和ChIP-seq解析染色质可及性变化与CHD8直接结合位点；3）整合RNA-seq转录组数据鉴定CHD8调控的遗传网络。所有实验均采用5-7周龄性别匹配的突变小鼠与野生型同窝对照。

研究结果部分：
"CHD8 deficiency causes effector T cell-mediated inflammatory disorders"显示，Treg特异性敲除CHD8导致小鼠出现皮肤溃疡和肺部炎症等致命性表型，流式分析证实CD4⁺CD44⁺和CD8⁺CD44⁺效应T细胞比例显著增加。

"CHD8 deficiency does not affect Treg homeostasis"揭示虽然CHD8缺失不影响Treg数量，但通过BrdU掺入实验发现其增殖与凋亡同时增强，形成动态平衡。

"CHD8-deficient Tregs are activated, plastic, and impaired in functional competitiveness"部分证实突变Treg高表达PD-1等抑制性受体，且在雌性嵌合小鼠中显示功能竞争劣势。

多组学分析章节"CHD8 deficiency alters gene expression in Tregs"鉴定出Cdkn1a、Bhlhe40等关键基因表达上调，通路富集显示mTORC1、p53等信号异常激活。

"CHD8 regulates chromatin remodeling"通过整合ChIP-seq与ATAC-seq数据，发现CHD8既可依赖其DNA结合能力（如通过直接结合Cdkn1a启动子区关闭染色质），也能以非结合方式远程调控染色质状态。

研究最终鉴定出37个CHD8直接靶基因（如Cdkn1a、Bhlhe40、Perp等），这些基因通过染色质重塑调控Treg可塑性和功能。特别值得注意的是，与造血干祖细胞（HSPC）数据对比显示，CHD8在Treg中具有独特的调控网络，其中PI3K-Akt-mTOR通路富集程度显著高于HSPC。

该研究首次阐明CHD8通过协调遗传和表观遗传程序维持Treg细胞适应性的分子机制，为ASD相关免疫异常提供了潜在干预靶点。发现的CHD8-mTORC1-Cdkn1a调控轴不仅拓展了对神经发育障碍共病免疫紊乱的认知，也为开发靶向表观遗传调控的免疫调节策略奠定了理论基础。