综述：循环MicroRNA：黑色素瘤预后和治疗的功能性生物标志物

《Molecular Cancer》：Circulating MicroRNAs: functional biomarkers for melanoma prognosis and treatment

这篇综述系统阐述了循环microRNA（miRNA）在黑色素瘤诊断、预后评估和治疗预测中的关键作用。作者深入分析了miRNA作为液体活检标志物的独特优势，包括其稳定性、组织特异性以及对肿瘤微环境和全身免疫反应的动态反映能力。特别强调了miRNA在BRAF/MEK抑制剂和免疫检查点抑制剂（PD-1/CTLA-4）治疗响应预测中的潜力，同时指出了当前转化研究面临的挑战和未来发展方向。

　　

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MicroRNA的生物合成与功能作用
microRNA是一类长度约21-25个核苷酸的单链非编码RNA，通过转录后调控影响约60%的人类基因表达。其生物合成始于核内转录，经Dicer酶切割后形成成熟miRNA。一个miRNA可靶向多个mRNA（如miR-34调控CDK4、CDK6等细胞周期基因），而单个mRNA（如MITF）也可受多个miRNA调控。miRNA在癌症中可发挥促癌或抑癌双重作用（如miR-125），其功能取决于肿瘤微环境。循环miRNA通过与外泌体或AGO2蛋白结合保持稳定性，成为理想的液体活检标志物。

循环miRNA作为黑色素瘤诊断标志物
目前黑色素瘤诊断依赖组织病理学评估，但存在24%的诊断分歧率。研究发现MEL38 miRNA特征（含38个miRNA）在血浆中诊断浸润性黑色素瘤的敏感性和特异性分别达93%和98%，且不受肿瘤厚度或亚型影响。其他研究报道的82种循环miRNA诊断AUC达0.93，其中miR-29c能区分黑色素瘤与结肠/肾癌转移。然而，除甲状腺结节诊断产品ThyraMIR v2外，miRNA诊断工具尚未进入临床常规应用。

循环miRNA的预后价值
在靶向和免疫治疗时代，预后标志物对黑色素瘤患者分层至关重要。研究发现：

• 免疫相关miRNA（如miR-150-5p）低表达与CD45⁺ T细胞浸润减少和不良预后相关
• miR-221通过抑制JAK/STAT通路促进免疫逃逸，其高表达预示较差总生存期（OS）
• MELmiR-7和MEL12特征可预测无病生存（DFS）和脑转移风险
  这些发现凸显miRNA能同时反映肿瘤特征和全身免疫状态，但也因其多效性增加临床转化难度。

治疗响应与耐药机制
BRAF/MEK抑制剂耐药与miRNA调控的MAPK通路重激活相关（如miR-4443、miR-199b-5p）。MITF靶向miRNA（如miR-579-3p）的上调促进去分化耐药表型。免疫治疗方面：

• miR-155缺陷削弱CD8⁺ T细胞IFNγ产生，但其过表达可增强PD-1抑制剂疗效
• 黑色素瘤外泌体释放的miR-146a/miR-155特征预测PD-1耐药
• 血清miR-16-5p/miR-17-5p与PD-L1表达负相关

miRNA治疗潜力与挑战
临床前研究显示：

• 抑制miR-182（靶向FOXO3/MITF）减少黑色素瘤肝转移
• miR-7模拟物通过抑制IGF-1R/CRAF恢复BRAF抑制剂敏感性
• LNA修饰的anti-miR-221在I期试验中显示良好安全性
  但MRX34（miR-34模拟物）因免疫毒性终止研发，提示需优化递送系统（如脂质纳米粒或金纳米颗粒）。目前仅anti-miR-10b（TTX-MC138）进入II期临床试验。

标准化与未来方向
miRNA研究面临样本处理（血清vs血浆）、检测方法（RT-qPCR vs测序）和数据归一化等标准化挑战。NCI已发布血液采集指南，建议：

• 2小时内分离血浆
• 避免溶血（监测miR-451a/miR-23a-3p比值）
• 使用miRBase统一注释
  未来需开展多组学整合的大规模验证研究，推动miRNA从实验室向临床转化。