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为探究 Klotho 对 β- 淀粉样蛋白（Aβ）诱导的神经元毒性的作用，研究人员以人诱导多能干细胞（iPSCs）为模型开展研究。结果发现，Klotho 过表达可减轻 Aβ 诱导的神经元变性和凋亡，该研究为阿尔茨海默病治疗提供新方向。
在大脑的神秘世界里，衰老一直是神经科学领域的关键话题。随着年龄增长，人们不仅会出现记忆力减退、认知能力下降等问题，还可能面临神经退行性疾病的威胁，其中阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）尤为突出。β- 淀粉样蛋白（Aβ）在大脑中的异常积累被认为是引发阿尔茨海默病的重要因素之一，它会导致神经元变性、凋亡，破坏神经元之间的连接，进而影响大脑功能。
此前，虽然已知 Klotho 是一种与衰老抑制相关的蛋白，在神经保护和调节神经元衰老方面有一定作用，但它在对抗 β- 淀粉样蛋白诱导的神经退行性过程中的潜力却未被充分挖掘。为了深入了解这一问题，来自卡塔尔生物医学研究中心、哈马德?本?哈利法大学、澳大利亚昆士兰大学等机构的研究人员展开了一项研究。
研究人员利用人诱导多能干细胞（iPSCs），通过强力霉素（doxycycline）诱导系统使 KLOTHO 过表达，并将这些细胞培养成二维皮质神经元。随后，让这些神经元暴露于预聚集的 β 淀粉样蛋白 1-42（Aβ1-42）寡聚体中，以此模拟阿尔茨海默病相关的神经毒性环境。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先，采用细胞培养技术培养人胚胎干细胞（H9）和 WTC iPSC 系，诱导其分化为神经祖细胞，再进一步分化为皮质神经元；其次，利用实时定量聚合酶链反应（RT-qPCR）检测神经元相关标记物的表达，以此确定神经元的分化情况；还通过免疫细胞化学（ICC）观察蛋白的表达和定位；运用透射电子显微镜（TEM）观察 Aβ1-42寡聚体的形态；采用动态光散射（DLS）测量 Aβ 单体和寡聚体的流体动力学半径，从而对实验样本进行分析。
研究结果如下：
- KLOTHO 过表达减轻神经元凋亡：通过检测切割的半胱天冬酶 - 3（cleaved caspase-3）的表达，发现 β- 淀粉样蛋白处理会使神经元凋亡增加，而 KLOTHO 过表达能显著抑制这种神经毒性，减少切割的半胱天冬酶 - 3 阳性神经元的比例，表明 KLOTHO 过表达可减轻神经元凋亡。
- 保护树突分支：量化树突分支数量发现，暴露于 β- 淀粉样蛋白寡聚体导致初级树突分支显著减少，而 Klotho 过表达能缓解这种损失，维持树突的完整性。科恩 d 分析（Cohen’s d analysis）显示，在 48 小时时，KLOTHO 过表达组与未处理组之间差异更大，表明随着时间推移，Klotho 过表达能有效保护神经元免受 β- 淀粉样蛋白毒性导致的树突退化。
- 维持轴突直径：观察发现，β 淀粉样蛋白寡聚体暴露会导致轴突直径减小，48 小时时出现明显的轴突退化。KLOTHO 过表达的神经元轴突直径减小程度较小，但在 48 小时时仍未完全恢复到未暴露于 β- 淀粉样蛋白时的水平。
研究结论和讨论部分表明，该研究证实了 KLOTHO 表达能保护人 iPSC 来源的皮质神经元免受 β- 淀粉样蛋白寡聚体诱导的毒性，突出了 KLOTHO 的直接神经保护作用。这意味着，KLOTHO 在改善衰老过程中的大脑功能方面具有潜在价值，有望成为治疗阿尔茨海默病等年龄相关神经退行性疾病的新靶点。然而，研究也存在一定局限性，如未探讨 β- 淀粉样蛋白 1-42 寡聚体长期暴露的影响，未来需要进一步研究 KLOTHO 在更接近慢性 β- 淀粉样蛋白积累的模型中的作用，以及在转基因小鼠模型中不同剂量 KLOTHO 的治疗效果，从而更深入地了解其治疗潜力。该研究为后续探索基于 KLOTHO 的治疗策略对抗衰老相关神经退行性疾病奠定了基础，为神经科学领域的研究开辟了新的方向。
