多模态模型精准预测 HR+/HER2-早期乳腺癌复发风险，助力个性化治疗

《Breast Cancer Research》：Multimodal recurrence risk prediction model for HR+/HER2- early breast cancer following adjuvant chemo-endocrine therapy: integrating pathology image and clinicalpathological features

为解决 HR+/HER2-早期乳腺癌（EBC）患者复发风险预测问题，研究人员开展了整合病理图像和临床病理特征构建多模态复发风险预测模型的研究。结果显示该模型性能良好，能提升预测能力，有助于个性化治疗和改善患者预后。

　　在乳腺癌的诊疗领域，HR⁺/HER2^-亚型是最为常见的一种，约占所有乳腺癌病例的 70% - 75%，大多数患者在疾病早期被确诊。尽管这类患者总体预后相对较好，但仍有相当一部分人面临复发风险。研究数据显示，约 27% - 37% 的 II 期患者和 46% - 57% 的 III 期患者在完成 5 年标准内分泌治疗（ET）后会出现复发，而接受辅助化疗内分泌治疗（C-ET）的患者中也有约 20% 会复发。这意味着在 HR⁺/HER2^-早期乳腺癌患者群体中，存在着更具侵袭性的亚组。然而，现有的风险预测模型主要聚焦于内分泌治疗后的复发风险，常常忽视化疗的影响，也未能充分挖掘病理组织切片中蕴含的宝贵信息。为了更精准地预测 HR⁺/HER2^-早期乳腺癌患者在辅助 C-ET 后的复发风险，四川大学华西医院的研究人员展开了深入研究。他们构建了多模态复发风险预测模型，该研究成果发表在《Breast Cancer Research》上。这一研究成果对于优化治疗策略、改善患者预后具有重要意义，为个性化治疗提供了有力支持。
研究人员采用了多种关键技术方法。在样本方面，收集了四川大学华西医院 1095 例 HR⁺/HER2^-早期乳腺癌患者术后的组织病理切片，这些患者均接受了辅助 C-ET 且随访时间超过 5 年，同时使用来自 The Cancer Genome Atlas（TCGA）数据库的 325 例患者作为外部验证队列。在模型构建上，开发了基于注意力机制的深度学习管道，包括 ACMIL-based 和 CLAM-based 两种，利用预训练的组织特异性特征编码器和多实例学习进行训练和验证。此外，通过五折交叉验证评估模型性能，并使用多种统计分析方法进行数据处理。
研究结果如下：

1. 深度学习管道的开发与性能评估：开发了 CTP-ACMIL 和 CTP-CLAM 两种深度学习管道。在五折交叉验证测试集中，CTP-ACMIL 的 AUC 值为 0.81 ± 0.02，CTP-CLAM 为 0.80 ± 0.02；加入手动标注的感兴趣区域（ROI）后，RoiCTP-ACMIL 的平均 AUC 为 0.82 ± 0.02 ，RoiCTP-CLAM 为 0.78 ± 0.03。综合评估各项性能指标，RoiCTP-ACMIL 表现更优，其在五折交叉验证测试集中的 AUC 值在 0.81 - 0.85 之间。患者的 WSI-based 风险评分越高，复发率越高，高风险组的无复发生存期（RFS）明显差于低风险组。
2. 不同特征编码器对模型性能的影响：对比了 CTransPath、UNI、CONCH、Virchow 和 REMEDIS 这五种特征编码器在 ACMIL 和 CLAM 模型中的性能。在华西医院队列的五折交叉验证中，所有编码器都表现出良好性能，UNI 在多个指标上表现突出，其在 ACMIL 模型中的 AUC 值比 CLAM 高 7%。在 TCGA 队列中，CTransPath 表现较差，其他四种编码器表现更好。UNI 特征编码器生成的 WSI-based 风险评分在风险分层时具有更高的风险比（HR）。
3. 深度学习模型的可解释性分析：通过生成注意力权重分数热图并分析高风险组患者的特征，发现高风险组患者的肿瘤细胞呈条索状或片状排列，细胞核大、核仁明显，还有高密度的间质区域和少量淋巴细胞浸润。生物信息学分析表明，高风险组和低风险组之间存在 150 个差异表达基因（DEGs），这些基因显著富集在 IFN-α 反应、IFN-γ 反应、同种异体排斥和 KRAS 信号通路（下调）。高风险组的 γδ T 细胞比例较低，单核细胞比例较高。
4. WSI-based 风险评分与临床病理特征的模型整合：多变量 Cox 回归分析证实 WSI-based 风险评分是独立的预后因素。将其与临床病理参数整合构建多模态复发风险预测模型，其中 GBRT 模型表现最佳。在测试集中，该模型对 3 年、5 年和 7 年复发预测的 AUC 值分别为 0.875 ± 0.037、0.864 ± 0.031 和 0.866 ± 0.029 ，优于仅基于临床病理特征的模型。SHAP 分析显示 WSI-based 风险评分是最重要的贡献变量，并据此开发了列线图。
   研究结论和讨论部分指出，该多模态预测模型在技术性能和临床应用方面都具有显著优势，能更准确地评估 HR⁺/HER2^-早期乳腺癌患者的复发风险。不过，研究也存在一定局限性，如患者队列主要来自单中心，样本量有待扩大，WSI-based 风险评分的生物学机制及与其他临床特征的相互作用还需进一步探究。未来可通过整合先进的深度学习技术，如 UNet 或 DeepLab，实现肿瘤区域的自动精准标注，并探索模型在临床决策中的更多应用，如指导 CDK4/6 抑制剂等靶向治疗的使用。总体而言，该研究为 HR⁺/HER2^-早期乳腺癌的个性化治疗提供了创新工具，有望推动精准肿瘤学领域的发展。