综述：γδ T 细胞及其在癌症免疫治疗中的潜力

《Biomarker Research》：Gamma delta T cells and their immunotherapeutic potential in cancer

本文全面综述了 γδ T 细胞在癌症免疫治疗中的研究进展。γδ T 细胞作为独特 T 淋巴细胞亚群，兼具先天和适应性免疫功能。文中详细阐述其生物学特性、抗肿瘤和促肿瘤机制、治疗意义、受体结构及多种治疗方法，为癌症免疫治疗提供了重要参考。

　　

γδ T 细胞：免疫反应的独特参与者

γδ T 细胞是 T 淋巴细胞中极为独特的一个子集，在免疫反应中扮演着极为关键的角色。它与传统的 αβ T 细胞有着显著差异，从发育起源到功能特性都展现出自身的独特之处。γδ T 细胞与 αβ T 细胞虽都源于胸腺祖细胞，但 γδ T 细胞在功能上具有快速激活的特点，并且引发移植物抗宿主病（GvHD）的倾向较低。同时，γδ T 细胞不依赖传统的主要组织相容性复合体（MHC）介导的抗原呈递，这使得它能够以一种更为灵活的方式识别抗原，在免疫防御中抢占先机。

从组织分布来看，γδ T 细胞广泛分布于人体各处，不同的亚群有着各自独特的 “驻扎地”。Vδ1 T 细胞主要存在于肝脏、肠道上皮、脾脏和真皮等外周组织，在维持组织平衡方面发挥着不可或缺的作用；Vδ2 T 细胞则主要在血液中 “巡逻”，时刻准备应对肿瘤细胞的威胁；Vδ3 T 细胞在健康个体的外周血中较为罕见，多集中在肝脏和肠道，但在白血病和病毒感染时会出现在循环系统中 。这种广泛且具有特异性的分布，使得 γδ T 细胞能够在不同的组织环境中发挥免疫功能，成为免疫防线中不可或缺的一环。

γδ T 细胞亚群的生物学特性

Vδ1 T 细胞在人体胸腺中产生的时间相对较晚，出生后 4 - 6 个月左右才开始出现 。它在循环 γδ T 细胞中所占比例约为三分之一，却在多种外周组织中大量存在。在肠道上皮组织中，Vγ4Vδ1 细胞能够通过 Vγ4 链的互补决定区 3 与 BTNL3 和内皮蛋白 C 受体（EPCR）结合，这种结合在维持肠道免疫平衡方面有着重要意义。而且，Vδ1 T 细胞还能表达多种天然杀伤受体（NKRs），当 NKG2D 与配体结合时，Vδ1 T 细胞会释放穿孔素和颗粒酶 B，对肿瘤细胞发起攻击，在对抗原发性多发性骨髓瘤细胞时，这种杀伤作用尤为显著。

Vδ2 T 细胞在胎儿发育时期就开始形成，是最早出现的 γδ T 细胞亚群 。在肿瘤微环境（TME）中，甲羟戊酸途径的失调会导致低亲和力磷酸抗原异戊烯基焦磷酸（IPP）的积累，这成为了 Vδ2 T 细胞激活和趋化的 “信号弹”。在体外实验中，用磷酸抗原刺激 Vδ2 T 细胞，再加上 IL - 2 的存在，Vδ2 T 细胞会迅速扩增并展现出强大的抗肿瘤活性，在多发性骨髓瘤和肾细胞癌的治疗研究中效果显著。同时，Vδ2 T 细胞也表达 NKRs，还具备抗体依赖的细胞毒性（ADCC）能力，能够借助靶向肿瘤细胞的抗体，如曲妥珠单抗和利妥昔单抗，对肿瘤细胞进行精准打击。

Vδ3 T 细胞与 Vδ1 T 细胞在功能上有一定相似性，比如都能结合 CD1d 呈递的糖脂 。它还能分泌辅助性 T 细胞细胞因子，在识别肿瘤细胞的氧化应激标记物方面发挥作用。此外，部分 Vδ3 TCR 克隆能与肿瘤细胞上的膜联蛋白 A2 以及 MHC I 类相关蛋白 1（MR1）发生特异性反应，这种独特的抗原识别能力为肿瘤治疗提供了新的潜在靶点。

γδ T 细胞的双重作用：抗肿瘤与促肿瘤

在肿瘤免疫中，γδ T 细胞展现出了复杂的双重特性。从抗肿瘤方面来看，研究发现 γδ T 细胞在控制前列腺癌和自发性 B 细胞淋巴瘤的肿瘤生长中有着不可替代的作用 。它能够分泌 TH1 细胞因子，如肿瘤坏死因子 -α（TNF - α）和干扰素 -γ（IFN - γ），这些细胞因子就像免疫细胞的 “兴奋剂”，能够增强免疫细胞的活性，促进肿瘤细胞凋亡。同时，γδ T 细胞还能释放含有颗粒酶 A、B 和穿孔素的溶细胞颗粒，直接对肿瘤细胞进行 “物理攻击”，将其裂解。此外，γδ T 细胞表达的死亡受体配体 TRAIL 和 FASL，也能诱导肿瘤细胞走向凋亡之路。

然而，γδ T 细胞也存在促肿瘤的一面。在小鼠癌症模型中，分泌 IL - 17 的 γδ T 细胞被发现能够促进卵巢癌的生长 。它们通过多种途径实现这一过程，比如上调 MTA1 促进恶性细胞迁移，激活 IL - 6/STAT3 信号通路促进细胞增殖，招募肿瘤相关中性粒细胞和多形核髓源性抑制细胞（PMN - MDSCs），增加内皮通透性，促进血管内皮生长因子（VEGF）依赖的血管生成等，这些行为共同营造了一个有利于肿瘤生长的免疫抑制性肿瘤微环境。在人类肿瘤中，虽然 IL - 17 + γδ T 细胞在外周血中几乎不存在，但在结直肠癌（CRC）、鳞状细胞癌（SCC）等多种癌症的晚期，仍能检测到它们的身影，并且与患者预后不良相关。

γδ T 细胞的治疗意义与前景

由于癌症细胞存在显著的表观遗传变异性和基因组不稳定性，传统依赖肿瘤相关抗原和新抗原的癌症免疫疗法面临着免疫逃逸和耐药性的难题 。而 γδ T 细胞的出现为癌症治疗带来了新的希望。γδ T 细胞能够表达多种先天激活受体，如 NKG2D、NKG2A、NKG2C、NKp30、NKp46 和 DNAM - 1 等，这些受体的配体在应激的肿瘤细胞上常常大量表达。γδ T 细胞可以通过这些受体直接被激活，无需依赖传统的抗原特异性 TCR 信号，从而实现对肿瘤细胞的快速识别和攻击。而且，γδ T 细胞在激活后主要产生抗肿瘤细胞因子，释放细胞毒性颗粒，清除肿瘤细胞，为癌症免疫监视提供了一种新的途径。

目前，γδ T 细胞在癌症治疗中的应用已经有了多种尝试。标准的 γδ T 细胞疗法包括激活体内 γδ T 细胞或给予 Vδ2 富集的自体或异体外周血单个核细胞（PBMCs），常与其他辅助治疗联合使用 。例如，使用唑来膦酸和 / 或 IL - 2 激活体内 γδ T 细胞，在前列腺癌、乳腺癌和黑色素瘤等多种癌症的治疗中都取得了一定的积极成果，能够使 Vδ2 T 细胞在肿瘤部位扩增。还有研究将唑来膦酸、IL - 2 与 Vδ2 富集的 PBMCs 移植相结合，用于治疗结直肠癌和胰腺癌等实体瘤，但结果参差不齐，部分患者出现肿瘤进展。此外，磷酸抗原如 2 - 甲基 - 3 - 丁烯基 - 1 - 焦磷酸（2M3B1PP）也被用于扩增 γδ T 细胞，在延长肿瘤倍增时间方面有一定效果，但有些化合物如溴代醇焦磷酸（BrHPP）会产生不良反应。

在工程化 γδ T 细胞治疗方面，非嵌合抗原受体（non - CAR）和嵌合抗原受体（CAR）技术都得到了应用 。非 CAR γδ T 细胞通过刺激或抑制 γδ T 细胞表面标志物来增强其疗效，例如用多糖 K（PSK）刺激 γδ T 细胞，在 HER2 + 乳腺癌模型中展现出了抗肿瘤效果；抑制 CD3ε 能够增强 γδ TCR 信号，提高 γδ T 细胞的肿瘤杀伤能力。CAR γδ T 细胞则通过构建具有激活和抗原结合功能的嵌合抗原受体，使其能够更精准地靶向肿瘤细胞。如针对甲胎蛋白 3（glypican - 3）的 CAR Vδ1 T 细胞，在治疗肝细胞癌时表现出了强大的抗肿瘤活性；抗 CD20 CAR Vδ1 T 细胞在治疗淋巴瘤的临床试验中，不仅响应率高，而且安全性良好。

多家制药公司也在积极推进 γδ T 细胞疗法的临床研究 。武田制药正在探索用于急性髓系白血病的同种异体 Vδ1 T 细胞疗法，目前处于 1 期临床试验阶段；IN8bio 正在测试多种 γδ T 细胞技术，包括针对胶质母细胞瘤和白血病的基因修饰自体和同种异体疗法；Acepodia 正在开发针对多种癌症的抗 CD20 和抗 EGFR γδ T 细胞疗法等。这些临床试验的开展，为 γδ T 细胞疗法的进一步发展和应用奠定了基础。

γδ T 细胞研究的挑战与未来展望

尽管 γδ T 细胞在癌症免疫治疗领域展现出了巨大的潜力，但目前仍面临着诸多挑战 。γδ T 细胞联合治疗的效果尚不稳定，部分治疗仅能取得部分疗效，甚至有些会产生严重的副作用。对 γδ T 细胞表面标志物的刺激或抑制缺乏特异性，操作不当可能会引发自身免疫问题。而且，寻找癌症特异性的 γδ T 细胞需要确定独特的癌细胞表面抗原，这一过程既耗时又昂贵，并且如果抗原选择不当，可能会导致严重的不良反应。此外，癌症细胞还可能对针对其表面蛋白的治疗产生耐药性。

未来的研究需要聚焦于解决这些挑战 。如何安全、高效且经济地开发癌症特异性 γδ T 细胞，为癌症患者提供负担得起且风险低的治疗方案，是亟待解决的问题。随着对 γδ T 细胞生物学复杂性的深入研究，有望开发出更多创新的免疫治疗策略，为癌症患者带来新的希望。相信在不久的将来，γδ T 细胞疗法能够在癌症治疗领域取得更大的突破，为人类健康事业做出重要贡献。