综述：中性粒细胞：类风湿关节炎中免疫细胞与非免疫细胞相互作用的核心点

《Clinical Reviews in Allergy & Immunology》：Neutrophils: a Central Point of Interaction Between Immune Cells and Nonimmune Cells in Rheumatoid Arthritis

这篇综述聚焦类风湿关节炎（RA），探讨中性粒细胞在其中的关键作用。中性粒细胞作为炎症部位的 “先遣部队”，通过释放活性物质、形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs），与多种细胞相互作用，影响疾病进程。还讨论了其表观遗传修饰的潜在价值及相关研究模型，值得一读。

　　

类风湿关节炎概述

类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种全身性自身免疫疾病，发病时免疫系统被异常激活，大量免疫细胞会浸润到关节等组织部位。这种疾病不仅会引发关节疼痛、肿胀、畸形，还可能累及心脏、肺脏等多个器官系统，严重影响患者的生活质量和身体健康。目前，虽然针对 RA 的治疗手段不断发展，但仍难以实现完全治愈，其发病机制复杂，众多免疫细胞和细胞因子参与其中，这也使得探索新的治疗靶点和治疗策略成为医学研究的重点方向。

中性粒细胞在类风湿关节炎中的作用

1. 炎症 “先锋” 与生物学功能在炎症发生时，中性粒细胞总是冲在最前面，是最早抵达炎症部位的免疫细胞。它们就像一群 “急先锋”，接到炎症信号后迅速奔赴战场。中性粒细胞发挥生物学功能的方式多样，一方面会释放许多活性物质，像是蛋白酶、细胞因子等。这些活性物质就如同 “武器弹药”，可以直接对入侵的病原体进行攻击和清除，在正常的免疫防御中发挥着重要作用。另一方面，中性粒细胞还能形成中性粒细胞胞外陷阱（Neutrophil Extracellular Traps，NETs）。NETs 是由中性粒细胞释放出的一种网状结构，由 DNA、组蛋白和一些抗菌蛋白组成，它就像一张 “大网”，能够捕获和杀灭病原体，限制病原体的扩散。
2. 过度激活带来的危害在 RA 患者体内，中性粒细胞处于过度激活的状态。这种过度激活可不得了，它不仅会直接对组织造成损伤，更关键的是，它会和其他各种各样的免疫细胞发生相互作用。比如，它能与巨噬细胞、T 细胞、B 细胞等相互 “交流”。这种交流不是正常的协作，而是过度地激活了机体的固有免疫和适应性免疫。固有免疫是人体的第一道防线，像皮肤、黏膜等，而适应性免疫则是人体免疫系统的 “精锐部队”，包括 T 细胞和 B 细胞介导的免疫反应。过度激活的免疫反应就像一场失控的战争，不断地攻击自身组织，最终导致关节出现不可逆的损伤，患者的关节功能逐渐丧失，生活自理都成问题。

中性粒细胞与其他细胞的相互作用

1. 与免疫细胞的 “互动”
   • 与巨噬细胞：巨噬细胞是免疫系统中的 “清道夫”，负责吞噬和清除病原体及受损组织。中性粒细胞与巨噬细胞之间存在密切的 “对话”。中性粒细胞释放的活性物质可以激活巨噬细胞，让巨噬细胞变得更加 “活跃”，增强其吞噬能力。同时，巨噬细胞也能分泌一些细胞因子，反过来影响中性粒细胞的功能和存活。在 RA 的炎症微环境中，这种相互作用被异常放大，导致炎症反应不断加剧。
   • 与 T 细胞和 B 细胞：T 细胞和 B 细胞是适应性免疫的关键参与者。中性粒细胞可以通过释放细胞因子等方式激活 T 细胞，促使 T 细胞分化和增殖。激活后的 T 细胞又会进一步调节 B 细胞的功能，B 细胞产生大量的自身抗体。在 RA 患者体内，这些自身抗体就像 “叛徒”，会错误地攻击自身关节组织，造成关节的炎症和损伤。而中性粒细胞在这个过程中起到了 “推波助澜” 的作用，不断推动免疫反应的升级。
2. 与非免疫细胞的关联除了免疫细胞，中性粒细胞还会和非免疫细胞相互作用。例如，与关节滑膜细胞相互作用时，中性粒细胞释放的蛋白酶等物质会破坏滑膜细胞的正常结构和功能。滑膜细胞受损后，会分泌更多的炎症因子，进一步加重关节的炎症反应。这种免疫细胞与非免疫细胞之间的恶性循环，使得 RA 的病情不断恶化，关节损伤越来越严重。

中性粒细胞表观遗传修饰的潜在价值

1. 探索发病机制的新视角表观遗传修饰就像是给基因加上了 “开关” 或 “标签”，它可以在不改变 DNA 序列的情况下，影响基因的表达。研究发现，中性粒细胞的表观遗传修饰在 RA 的发病过程中可能起着重要作用。通过对中性粒细胞表观遗传修饰的研究，科学家们可以更深入地了解 RA 的发病机制。比如，某些基因的甲基化水平变化可能会影响中性粒细胞的功能，使其更容易被激活，进而参与到 RA 的炎症反应中。这为我们揭示了 RA 发病机制的新层面，为开发新的治疗方法提供了潜在的靶点。
2. 开发治疗方法的新思路基于对中性粒细胞表观遗传修饰的研究，有可能开发出全新的治疗 RA 的方法。例如，通过调节特定的表观遗传修饰酶，可以改变中性粒细胞的功能，抑制其过度激活。这种针对表观遗传修饰的治疗策略具有高度的特异性，有望在不影响其他正常细胞功能的情况下，精准地治疗 RA，减少传统治疗方法带来的副作用，为 RA 患者带来新的希望。

研究细胞间相互作用的模型

1. 体外细胞共培养模型体外细胞共培养模型是研究细胞间相互作用的常用方法。在这个模型中，研究人员可以将中性粒细胞与其他免疫细胞或非免疫细胞放在一起培养，模拟体内的细胞微环境。通过观察细胞的生长、增殖、分化以及细胞因子的分泌等情况，来研究它们之间的相互作用机制。这种模型操作相对简单，能够快速得到实验结果，有助于初步探索细胞间的相互作用规律。但它也有局限性，毕竟体外环境和体内环境还是存在一定差异，实验结果可能无法完全反映体内的真实情况。
2. 动物模型动物模型在研究 RA 中细胞间相互作用方面有着不可替代的作用。常用的动物模型有小鼠、大鼠等。通过诱导动物患上类似 RA 的疾病，研究人员可以在体内环境下观察中性粒细胞与其他细胞的相互作用。动物模型能够更真实地模拟人体的生理和病理过程，研究结果更具参考价值。例如，在小鼠 RA 模型中，可以观察到中性粒细胞在关节炎症部位的聚集、与其他细胞的相互作用以及对关节损伤的影响。然而，动物模型也存在一些问题，比如动物和人类在生理结构和免疫反应上存在差异，实验结果不能直接类推到人类身上，而且动物实验成本较高，实验周期较长。
3. 类器官模型类器官模型是近年来新兴的研究手段。它是通过将干细胞或器官祖细胞在体外培养，形成具有一定组织或器官结构和功能的三维细胞聚集体。在研究 RA 时，可以构建含有中性粒细胞、滑膜细胞等多种细胞的类器官模型，模拟关节的微环境。这种模型既克服了体外细胞共培养模型过于简单的缺点，又比动物模型更便于操作和研究。通过类器官模型，可以更深入地研究细胞间的相互作用机制，为 RA 的治疗提供更有价值的理论依据。不过，类器官模型目前还处于发展阶段，技术难度较大，需要进一步完善和优化。

总结与展望

中性粒细胞在类风湿关节炎的发病过程中扮演着至关重要的角色，它与免疫细胞和非免疫细胞之间的相互作用错综复杂，共同推动了疾病的发展。对中性粒细胞表观遗传修饰的研究为我们探索 RA 的发病机制和开发治疗方法提供了新的方向，而各种研究细胞间相互作用的模型也为我们深入了解中性粒细胞的功能提供了有力的工具。未来，需要进一步深入研究中性粒细胞在 RA 中的作用机制，尤其是在细胞和分子水平上的调控机制。同时，结合表观遗传修饰和新兴的研究模型，有望开发出更加精准、有效的治疗 RA 的方法，为广大 RA 患者带来福音。随着科技的不断进步，相信在不久的将来，我们对 RA 的认识会更加深入，治疗手段也会更加完善，让患者能够摆脱疾病的困扰，恢复健康的生活。