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为探究晚期肝内胆管癌（ICC）联合免疫疗法疗效及肿瘤免疫微环境（TIME）的作用，研究人员开展相关研究。对 1 例晚期 ICC 患者用吉西他滨、顺铂和度伐利尤单抗（GCD）联合治疗，肿瘤显著缩小并实现 R0 切除。该研究为 ICC 治疗策略优化提供依据。
肝内胆管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）作为一种起源于肝脏二级胆管及其分支的恶性肿瘤，是肝脏第二常见的恶性肿瘤，在原发性肝癌中占比 10 - 15%。目前，手术切除是治疗 ICC 的首选方法，但由于其发病隐匿，多数患者确诊时已出现淋巴结或远处转移，失去手术机会。近年来，免疫治疗为癌症治疗带来新曙光。然而，在晚期 ICC 的治疗中，联合免疫疗法的疗效预测以及肿瘤免疫微环境（Tumor immune microenvironment，TIME）所发挥的作用仍不明确。比如，虽然吉西他滨联合顺铂（Gemcitabine plus cisplatin，GC）与度伐利尤单抗（Durvalumab，一种抗 PD - L1 人单克隆抗体免疫检查点抑制剂，Immune checkpoint inhibitor，ICI）的联合疗法（GCD 疗法）已在临床应用，但客观缓解率仅 26.7%，治疗效果有待提升。在此背景下，开展相关研究以深入了解联合免疫疗法在晚期 ICC 治疗中的机制和效果十分必要。
东京医科大学（Tokyo Medical University）等机构的研究人员对 1 例 61 岁晚期 ICC 女性患者进行研究。他们使用 GCD 疗法对患者进行治疗，并在治疗过程中及术后对肿瘤免疫微环境进行分析。最终发现，经过 8 个周期的 GCD 疗法和 2 个周期的维持免疫治疗后，患者肿瘤显著缩小，实现了转化手术并达到无瘤状态。该研究表明，治疗前肿瘤免疫微环境分析或许能预测晚期 ICC 联合免疫疗法的治疗效果，为优化治疗策略提供依据，对提升晚期 ICC 患者的个性化治疗水平意义重大。这一研究成果发表在《Clinical Journal of Gastroenterology》杂志上。
研究人员开展此项研究主要用到以下关键技术方法：通过腹部和胸部对比增强计算机断层扫描（Contrast - enhanced computed tomography，CECT）、正电子发射断层扫描（Positron emission tomography，PET）与 2 - 脱氧 - 2 [氟 - 18] 氟代 - D - 葡萄糖结合计算机断层扫描（18F - FDG PET/CT）来观察肿瘤及转移灶情况；利用下一代测序（Next - generation sequencing）进行基因组分析；采用多重免疫组织化学（Multiplex immunohistochemistry）检测肿瘤免疫微环境。样本为该 61 岁女性患者的肿瘤组织。
研究结果
- 患者基本情况及初诊检查结果：患者因持续 2 周以上的右侧腹痛就诊，初诊检查发现肝脏有肿块，伴有轻微肝功能异常和肿瘤标志物水平升高。腹部 CECT 显示肝脏有多个病变，最大直径达 60mm，还有多个增大的腹部淋巴结和肺部转移灶。PET - CT 显示肝脏、肺部和淋巴结存在高代谢病变。经病理检查确诊为中低分化 ICC，基因组分析发现 TP53 和 DNMT3A突变，肿瘤突变负荷较低。免疫组织化学检测显示肿瘤浸润 T 细胞主要为 CD8+T 细胞，Treg/CD8+比值接近晚期肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）的中位值。
- 治疗过程及疗效：患者接受 GCD 疗法，治疗 3 个周期后，CECT 显示肿瘤大小明显减小，肺部和淋巴结转移灶消失；6 个周期后肿瘤进一步缩小；8 个周期后，18F - FDG PET/CT 显示肝脏肿瘤仅有轻微残留代谢活性。完成 8 个周期治疗后进行度伐利尤单抗单药维持治疗，2 个周期后肿瘤标志物恢复正常，患者接受肝段 6 部分切除术，术后病理检查证实为低分化癌且手术切缘阴性（R0 切除）。
- 肿瘤免疫微环境变化：治疗前肿瘤组织中浸润的 T 细胞主要是 CD8+T 细胞，Treg/CD8+比值接近晚期 HCC 中位值。治疗后，肿瘤组织中 T 细胞浸润显著增加，尤其是 CD8+T 细胞，Treg/CD8+比值大幅降低，还出现了三级淋巴样结构（Tertiary lymphoid structure，TLS）。
研究结论与讨论
本研究通过对 1 例晚期 ICC 患者的治疗观察，发现 GCD 疗法能使肿瘤显著缩小，实现转化手术并达到无瘤状态。治疗前肿瘤免疫微环境中较高的肿瘤浸润 T 细胞频率和接近中位值的 Treg/CD8+比值，提示其或许可用于预测联合免疫疗法的临床效果，但仍需更多研究证实。化疗和 ICI 疗法可诱导肿瘤组织发生病理变化，包括肿瘤内坏死、形成回归床和 TLS 等，这表明度伐利尤单抗具有额外治疗效果。目前，晚期 ICC 肿瘤免疫微环境的全貌尚不清楚，未来需进一步研究明确不同类型肿瘤免疫微环境与联合免疫疗法疗效及耐药性的关系，确定相关参数的临界值，以更好地指导临床治疗。此外，ICI 疗法的最佳维持时间尚无定论，本研究中患者虽目前未出现肿瘤复发，但仍需严格随访。总体而言，该研究为晚期 ICC 的治疗提供了新的思路和方向，对优化治疗策略、提高患者生存率具有重要意义。
