伊沙康唑临床应用多中心分析：揭示适应证、暴露情况与肝脏安全性的关键意义

《Clinical Drug Investigation》：An Overview of Isavuconazole Clinical Use: A Multicentre Analysis of Indications, Exposure and Hepatic Safety

为探究伊沙康唑（Isavuconazole）临床使用情况，研究人员开展了回顾性多中心研究。对 102 例患者分析后发现，伊沙康唑超说明书使用常见，部分患者暴露不足，白蛋白影响其血药浓度，这为临床合理用药提供了重要依据。

　　在全球范围内，侵袭性真菌感染（Invasive Fungal Infections，IFI）每年导致超过 150 万人死亡，严重威胁人类健康。三唑类抗真菌药物自 20 世纪 70 年代应用于临床，为 IFI 的治疗带来了新的希望。伊沙康唑作为新一代三唑类抗真菌药，具有广谱抗真菌活性，对酵母菌、双相真菌和霉菌等均有抑制作用，且其药代动力学更具可预测性，安全性也有所改善 。然而，伊沙康唑在实际临床应用中的情况却并不明确，相关真实世界数据十分有限。为填补这一空白，来自法国多家医院的研究人员开展了此项回顾性多中心研究，旨在全面描述伊沙康唑的临床实践，包括适应证、药物暴露情况以及肝脏安全性，该研究成果发表于《Clinical Drug Investigation》。

研究人员采用回顾性多中心描述性研究方法，收集了 2021 年 1 月至 2023 年 6 月期间，里昂和克莱蒙费朗大学医院计算机化患者档案中接受伊沙康唑治疗且至少有一次治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring，TDM）测量的患者信息。研究中，血清伊沙康唑浓度通过液相色谱 - 串联质谱（Liquid Chromatography/Tandem Mass Spectrometry，LC/MS/MS）法测定，根据伊沙康唑谷浓度（C_min）将患者分为最佳暴露、治疗浓度过高和治疗浓度过低三组。同时，研究人员依据国际专家工作组提出的标准定义药物性肝损伤（Drug-induced Liver Injury，DILI），并按照世界卫生组织乌普萨拉监测中心（WHO-Uppsala Monitoring Centre，UMC）评估标准对肝损伤因果关系进行判断 。

研究结果显示：

1. 基线特征：102 例患者中，多数患者（41.1%）来自血液科，30.4% 来自重症监护病房（ICU），72.5% 的患者口服伊沙康唑，中位治疗时间为 88 天。侵袭性曲霉病（47.0%）、毛霉病（25.6%）和经验性治疗（18.6%）是伊沙康唑最常见的处方适应证 。约一半患者（46.1%）伊沙康唑暴露量最佳，42.2% 的患者暴露不足，11.7% 的患者暴露过量。
2. 药物浓度相关因素：单变量线性回归分析表明，血液科病房、TDM 当天的白蛋白、TDM 当天的总蛋白、伊沙康唑开始治疗到 TDM 的时间以及口服给药途径与伊沙康唑剂量标准化 C_min升高显著相关。多变量线性回归分析排除共线性因素后，发现 TDM 当天的白蛋白与伊沙康唑 C_min显著相关，白蛋白水平每升高 10 个单位，伊沙康唑 C_min平均增加 0.3mg/L 。
3. 肝脏安全性和因果关系评估：99 例患者中，11 例（11.1%）出现肝损伤，其中 6 例患者单独出现 γ- 谷氨酰转移酶（Gamma-glutamyl transferase，GGT）升高，5 例患者 GGT 和碱性磷酸酶（Alkaline Phosphatase，ALP）同时升高。11 例患者中，2 例符合药物性肝损伤标准，肝脏损伤被认为可能由伊沙康唑引起，停用伊沙康唑后，肝酶水平恢复正常 。

综上所述，该研究揭示了伊沙康唑在临床使用中的诸多关键信息。伊沙康唑超说明书使用现象较为普遍，尤其在血液科患者中作为经验性治疗的情况需要进一步规范。同时，研究发现白蛋白是影响伊沙康唑暴露的重要因素，这为临床调整用药剂量提供了参考依据。此外，伊沙康唑治疗过程中肝损伤的发生情况也值得关注，虽然发生率不高，但仍需加强监测。该研究为伊沙康唑的临床合理应用提供了重要的参考，有助于提高临床治疗效果，减少不良反应的发生。