AKT 抑制剂 Capivasertib 的暴露 - 安全性分析：为剂量选择提供关键依据

《Cancer Chemotherapy and Pharmacology》：An exposure–safety analysis to support the dosage of the novel AKT inhibitor capivasertib

在肿瘤治疗领域，为解决 Capivasertib 剂量选择中安全性评估的不确定性问题，研究人员开展了 Capivasertib 暴露 - 安全性分析研究。通过对 277 例实体瘤患者数据的分析，发现多数安全性终点与总周暴露相关，且间歇 [4/3] 方案耐受性更好，这为临床剂量选择提供了重要依据。

　　在肿瘤治疗的漫漫征程中，科学家们一直在寻找更有效的治疗方法。PI3K/Akt 丝氨酸 / 苏氨酸激酶（AKT）信号通路，就像肿瘤细胞生长和存活的 “指挥家”，它在调节细胞增殖和生存方面起着至关重要的作用。当这条通路因 PTEN 缺陷、PIK3CA 或 AKT1 激活突变而过度激活时，肿瘤细胞便如同脱缰的野马，肆意生长。

于是，针对 PI3K/AKT 通路的药物研发成为了肿瘤治疗领域的热门方向。Capivasertib 作为一种强效、选择性的 AKT 抑制剂，在临床研究中展现出了一定的潜力，它与氟维司群联合治疗激素受体（HR）阳性 / 人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性乳腺癌，以及与紫杉醇联合治疗三阴性乳腺癌（TNBC）时都取得了不错的效果。然而，在药物研发的过程中，安全性评估是一个绕不开的重要问题。早期临床研究虽然能对药物安全性进行初步评估，但由于样本量小、研究设计复杂等因素，药物安全性评估存在很大的不确定性，这使得确定最佳治疗方案变得困难重重。为了解决这些问题，来自阿斯利康（AstraZeneca）的研究人员开展了一项关于 Capivasertib 的研究，旨在评估其暴露 - 反应关系，为临床剂量选择提供支持，该研究成果发表在《Cancer Chemotherapy and Pharmacology》杂志上。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：收集了来自三项 I 期临床试验中 277 例接受 Capivasertib 单药治疗的实体瘤患者的安全性数据；运用群体药代动力学（PopPK）方法分析血样，获取 Capivasertib 的药代动力学参数，以此来表征药物暴露情况；通过逻辑回归模型分析暴露指标（如剂量、计划每周剂量（PWD）、稳态下的曲线下面积（AUC）等）与安全性终点（如导致剂量中断的不良事件、导致剂量调整的不良事件、严重不良事件（SAE）等）之间的关系。

研究结果如下：

• 患者特征与剂量使用情况：研究共纳入 277 例患者，其中女性占 67.5%，白人占 76.9% ，患者体重中位数为 70（32 - 129）kg，76.2% 的患者年龄小于 65 岁。480mg BID 是最常用的剂量水平，占患者总数的 61.0%。
• 暴露 - 反应关系：除 AE^grade≥1 外，研究发现所有评估的安全性终点与暴露指标之间均存在显著的暴露 - 反应关系。大多数安全性终点受总每周暴露驱动，而高血糖和血糖升高主要受给药间隔内的暴露影响。例如，导致剂量中断、剂量调整、SAE、AE^grade≥3、腹泻或皮疹的概率，在 480mg BID [4/3] 方案下比 320mg BID 连续方案更低。
• 给药方案对安全性的影响：在给定剂量下，间歇给药方案与连续给药方案相比，导致剂量中断、剂量调整和腹泻 AE^grade≥2 的概率更低；但在给定每周剂量时，间歇给药方案中高血糖 AE^grade≥3 和血糖升高 > 13.9mmol/L 的概率更高，且 [2/5] 方案比 [4/3] 方案的事件概率更高。

研究结论和讨论部分表明，该研究成功地描绘了 Capivasertib 单药治疗时多个安全性终点与暴露指标之间的关系。除高血糖 AE^grade≥3 和血糖升高 > 13.9mmol/L 外，间歇 [4/3] 方案由于总每周暴露较低，耐受性更好。这一研究结果进一步证实了 480mg BID [4/3] 方案作为 Capivasertib 单药治疗推荐剂量的合理性，为临床医生在使用 Capivasertib 时选择合适的剂量和给药方案提供了重要的参考依据，有助于提高肿瘤治疗的安全性和有效性，推动肿瘤治疗领域的发展。