Durvalumab单药或联合Tremelimumab±Azacitidine治疗骨髓增生异常综合征的Ⅰ期临床研究：安全性、耐受性及初步疗效分析

《Annals of Hematology》：A phase 1 study of durvalumab as monotherapy or combined with tremelimumab with or without azacitidine in patients with myelodysplastic syndrome

本期推荐：针对HMA治疗失败的MDS患者，研究者开展了一项评估PD-L1抗体Durvalumab单药及联合CTLA-4抑制剂Tremelimumab±Azacitidine的Ⅰ期研究。结果显示联合组11%患者出现剂量限制毒性，15%患者达到骨髓完全缓解（mCR），但总体疗效有限导致研究提前终止。该研究为免疫检查点抑制剂在MDS中的临床应用提供了重要安全性数据。

　　

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组困扰老年人群的造血干细胞克隆性疾病，约30%会进展为急性髓系白血病（AML）。尽管低甲基化剂（HMA）如阿扎胞苷是标准疗法，但耐药问题突出，二线治疗选择极为有限。近年来研究发现，MDS微环境中程序性死亡配体-1（PD-L1）表达上调会抑制T细胞功能，而细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）通路异常也可能参与疾病进展。这为免疫治疗提供了理论依据，但PD-1/PD-L1抑制剂在实体瘤中的成功能否复制到MDS领域尚属未知。

美国MD Anderson癌症中心的Guillermo Garcia-Manero教授团队领衔开展了一项国际多中心Ⅰ期研究，探索PD-L1抗体Durvalumab单药及联合CTLA-4抗体Tremelimumab±Azacitidine在HMA治疗失败MDS患者中的安全性及疗效。研究分为两部分：Part 1纳入40例不同IPSS风险患者接受Durvalumab单药治疗（10 mg/kg Q2W）；Part 2针对中高危患者设计三个联合方案组（Durvalumab+Tremelimumab 25/75 mg Q4W，或联合Azacitidine）。主要终点为安全性，次要终点包括国际工作组（IWG）2006标准评估的血液学改善（HI）和生存结局。

研究采用标准Ⅰ期临床试验设计，通过剂量递增确定推荐剂量后开展队列扩展。67例患者中位年龄73岁，85%曾接受阿扎胞苷治疗。安全性评估采用NCI CTCAE v4.03标准，疗效分析基于骨髓活检和血细胞计数。药代动力学参数通过ELISA检测，同时进行了有限的突变谱分析但未开展PD-L1表达检测。

安全性结果显示：
? Part 1单药组未观察到剂量限制毒性（DLT），而Part 2联合组DLT发生率达11%，包括3级心肌炎、肠炎和斑丘疹各1例。
? 最常见治疗相关不良事件（TEAE）为疲劳（单药组40%，联合组44%）和贫血（联合组37%）。
? 联合组1例心肌炎死亡被认为与双免疫治疗相关。

疗效分析发现：
? 全组无完全缓解（CR）或部分缓解（PR），但15%患者达到骨髓完全缓解（mCR），其中1例伴中性粒细胞改善（HI-N）。
? 血液学改善率在单药组为35%（14/40），联合组为30%（8/27），但21%的改善患者后续出现疾病进展。
? 中位无进展生存期（PFS）差异显著：低危组22.3个月 vs 高危组仅6.0个月。
? 联合Azacitidine组未显示增效趋势，3.7个月PFS与单药组相当。

讨论部分指出，该研究首次系统评估了PD-L1/CTLA-4双通路抑制在MDS中的可行性。尽管治疗耐受性总体良好，但有限的临床活性（仅15% mCR）导致研究提前终止。作者分析可能原因包括：1）MDS独特的免疫微环境富含髓系来源抑制细胞（MDSC）；2）肿瘤突变负荷低于实体瘤；3）未筛选PD-L1阳性人群。值得注意的是，35%患者获得血液学改善提示免疫治疗可能更适合改善血细胞减少而非清除克隆。

这项发表在《Annals of Hematology》的研究具有重要临床指导价值：一方面明确了Durvalumab±Tremelimumab在MDS中的安全性特征，为后续联合方案设计提供参考；另一方面提示单纯免疫检查点抑制可能不足以克服MDS的免疫逃逸机制，未来需探索生物标志物指导的患者分层或联合去甲基化等表观遗传调控手段。该研究也为理解造血系统恶性肿瘤对免疫治疗的响应差异提供了宝贵的一线数据。