新型含三氟甲基喹唑啉衍生物靶向沃纳解旋酶（WRN）抑制细胞增殖的研究及其意义

《Molecular Diversity》：Discovery of novel quinazoline derivatives containing trifluoromethyl against cell proliferation by targeting werner helicase

为解决肿瘤治疗难题，研究人员开展了新型 2 - 三氟甲基 - 4 - 氨基喹唑啉衍生物的研究。发现部分化合物对 K562 和 LNCaP 有纳摩尔级抑制活性，化合物 9 选择性抗癌活性显著且毒性低，其机制与抑制 WRN 活性有关，为抗癌研究提供了基础。

　　研究人员设计并合成了一系列新型 2 - 三氟甲基 - 4 - 氨基喹唑啉衍生物，并对它们的抗肿瘤活性进行了评估。其中，几种目标化合物对 K562 和 LNCaP 细胞表现出纳摩尔级的抑制活性。同时，体外和体内活性评估结果显示，化合物 9 具有显著的选择性抗癌活性且毒性较低。靶点预测和通路分析表明，化合物 9 对 K562 和 PC3 细胞增殖抑制活性的机制可能是通过抑制沃纳解旋酶（WRN）的活性，进而影响 DNA 损伤修复。正如预期，生物学评估显示，化合物 9 能与 WRN 结合，显著下调 WRN 的表达，抑制 MDM2/p53 通路，使受损的 DNA 无法修复，最终导致有丝分裂停滞和细胞死亡。该研究成果为进一步研究以三氟甲基 - 喹唑啉 - 4 - 胺作为依赖 WRN、靶向 DNA 损伤修复通路的抗癌药物奠定了基础。