γ-ENaC-A635V 突变在严重低钠血症患者中的功能特性：挖掘新的致病机制与临床启示

《Hormones》：Functional properties of the γ-ENaC-A635V mutation in a patient with severe hyponatremia

为解决临床症状难以解释的问题，研究人员对一名 7 岁男孩开展研究。初始全外显子测序（WES）发现 SHH 变异无法完全解释症状，深入分析 WES 数据后，发现 SCNN1G 基因新变异 γ-ENaC-A635V，该变异降低钠电流。这有助于理解复杂临床表现及发现新致病变异。

　　醛固酮（Aldosterone）通过与盐皮质激素受体结合促进钠潴留，在钠稳态中起着关键作用。它能增加肾远曲小管和集合管中上皮钠通道（ENaC）和钠钾 ATP 酶（sodium-potassium ATPases）的表达。醛固酮合成缺陷会导致低钠血症（hyponatremia）、高钾血症（hyperkalemia）、高肾素血症（hyperreninemia）、代谢性酸中毒（metabolic acidosis）和低血容量（hypovolemia）。

现介绍一名 7 岁男孩，他患有全前脑畸形（holoprosencephaly）、面容异常和身材矮小，自出生起就持续存在低钠血症，偶尔还出现低钾血症（hypokalemia）和低肾素血症（hyporeninemia）。最初的全外显子测序（WES）鉴定出一种新的框内 SHH 变异，即 NM_000193.4:c.755_757del（p.Phe252del）；但由于 SHH 变异导致的肾上腺皮质发育不全（adrenocortical hypoplasia）可能引发的醛固酮缺乏，无法完全解释该患者的临床表现，因此促使研究人员进一步探究。

对 WES 数据的深入分析揭示了 SCNN1G 基因中一种意义不明的新变异，该变异影响 γ-ENaC 亚基，即 NM_001039.4.1904 C>T（p.Ala635Val），此前未见其与临床表型相关的报道。在胰蛋白酶处理前后对阿米洛利敏感电流（amiloride-sensitive current）进行电生理研究发现，γ-ENaC-A635V 突变使阿米洛利敏感钠电流降低了约 30%。胰蛋白酶实验表明，该突变导致通道开放概率降低，通过 ENaC 的内向钠电流减少。

这些研究结果表明，A635 残基参与了通道功能，γ-Α635V 变异会导致钠重吸收减少。该病例强调了重新评估基因数据对于理解复杂临床表现的重要性，并且确定了一种影响钠稳态的新潜在致病变异。该病例还说明了对生理循环具有相反影响的基因变异，以及因发育和年龄引起的功能变化，可能难以解释清楚。