DLL3在神经内分泌肿瘤中的表达谱与治疗潜力：基于1294例多中心队列的深度解析

《Endocrine Pathology》：DLL3 Expression in Neuroendocrine Carcinomas and Neuroendocrine Tumours: Insights From a Multicentric Cohort of 1294 Pulmonary and Extrapulmonary Neuroendocrine Neoplasms

本期推荐：研究者针对DLL3靶向治疗适用性不明确的问题，通过多中心1294例NEN队列分析，发现DLL3在NEC（64.0%）和肺类癌（41.5%）高表达，转移灶与原发灶表达高度一致（92.5%），为拓展抗DLL3疗法适应症提供重要依据。研究发表于《Endocrine Pathology》。

　　

神经内分泌肿瘤（NEN）作为一组异质性极强的疾病，其诊疗始终面临巨大挑战。其中，Delta样配体3（DLL3）因在肺小细胞神经内分泌癌（SCNEC）中的高表达而成为明星靶点，但关于其在其他NEN亚型中的表达规律仍存在显著知识空白——这直接限制了靶向治疗的适用范围。更棘手的是，现有研究多局限于单一器官或小样本，导致临床医生难以判断抗DLL3疗法是否适用于肺外SCNEC、大细胞神经内分泌癌（LCNEC）等侵袭性亚型，以及看似温和的肺类癌（TC/AC）和胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）。来自德国多家大学医院的研究团队通过迄今最大规模的多中心研究（n=1294），首次系统绘制了DLL3在全谱系NEN中的表达地图，相关成果发表于《Endocrine Pathology》。

研究采用三大关键技术：1）多中心队列构建（来自9家德国医疗中心的1294例NEN和479例非神经内分泌癌）；2）组织微阵列（TMA）技术整合样本，采用VENTANA DLL3 SP347抗体进行标准化免疫组化评分（IRS 0-12分制）；3）配对原发灶-转移灶分析（67例）验证表达稳定性。

结果部分揭示多项突破性发现：
"Clinicopathological Features"显示队列涵盖24.3% NEC（含SCNEC/LCNEC/MiNEN）和75.7% NET/类癌，肺与胃肠胰病例占比达98.9%。
"DLL3 Expression in NEC"指出SCNEC的DLL3阳性率高达80.4%（肺外SCNEC无差异），但LCNEC（62.6%）和MiNEN（28.6%）显著降低（p<0.001），且肺原发者表达更强（55.4% vs 25.6%）。
"DLL3 in NET/类癌"发现肺类癌阳性率达41.5%（TC 38.5%，AC 48.7%），远高于GEP-NET的5.1%（p<0.001），但G3 NET阳性率骤增至53.3%。
"Metastatic Concordance"证实92.5%转移灶与原发灶DLL3表达一致（p<0.001），仅5例出现阴性转阳性。
"Prognostic Analysis"显示DLL3阳性肺类癌/GEP-NET在单变量分析中OS缩短（p=0.005/0.018），但多变量分析无统计学意义。

讨论部分强调，该研究首次明确：1）DLL3靶向治疗可能适用于所有SCNEC（无论肺内外）和近半数肺类癌；2）LCNEC和MiNEN需根据原发部位谨慎选择；3）GEP-NET基本排除适用可能。特别值得注意的是，DLL3表达的惊人稳定性（即使转移后）为其作为治疗靶点提供了坚实依据。作者同时指出，肺类癌中DLL3与预后的关联可能反映潜在侵袭生物学特征，但需更大样本验证。这些发现将直接影响临床试验设计，并为个体化治疗决策提供分子依据。