NEK2通过Wnt/β-catenin信号通路促进结直肠癌进展及5-氟尿嘧啶耐药机制研究

《Discover Oncology》：NEK2 promotes cancer cell progression and 5-fluorouracil resistance via the Wnt/β-catenin signaling pathway in colorectal cancer

本期推荐：中国研究人员针对结直肠癌(CRC)患者5-氟尿嘧啶(5-FU)耐药难题，揭示了NEK2通过激活Wnt/β-catenin通路促进肿瘤进展和化疗抵抗的分子机制。研究发现NEK2过表达导致β-catenin核积聚，上调c-myc/cyclin D1表达，MSAB抑制剂可逆转耐药表型，为CRC靶向治疗提供新策略。

　　在消化道肿瘤领域，结直肠癌(CRC)始终是威胁人类健康的重大疾病。据统计，2020年全球新发CRC病例占所有癌症的10%，死亡率高达9.4%。虽然早期患者5年生存率超过90%，但晚期患者这一数字骤降至不足10%。5-氟尿嘧啶(5-FU)作为临床一线化疗药物，其耐药性成为制约疗效的关键瓶颈。河南省人民医院的研究团队在《Discover Oncology》发表的研究，深入探索了NEK2激酶在CRC恶性进展和化疗抵抗中的分子机制。

研究采用TCGA/GEPIA数据库分析、免疫组化(IHC)、qRT-PCR等技术，对120例CRC患者组织样本进行检测；通过CCK-8、Transwell、流式细胞术等实验，在HCT116/SW620细胞系中验证NEK2功能；运用MSAB抑制剂靶向干预Wnt/β-catenin通路。关键发现包括：NEK2在CRC组织表达显著高于癌旁组织(65.8% vs 35.8%)，且与TNM分期、淋巴结转移等不良预后因素正相关；体外实验证实NEK2过表达促进细胞增殖、迁移侵袭和EMT过程（E-cadherin下调/N-cadherin上调）；机制上NEK2通过抑制β-catenin降解复合物(GSK-3β/APC)，促进β-catenin核转位，激活下游c-myc/cyclin D1表达；MSAB处理可逆转NEK2介导的5-FU耐药，使IC₅₀值降低约40%。

研究结论部分强调：NEK2-Wnt/β-catenin轴是CRC恶性进展和化疗抵抗的关键调控网络。临床意义在于：①NEK2可作为CRC预后生物标志物；②MSAB等β-catenin抑制剂或与5-FU联用可克服耐药；③为开发NEK2靶向药物提供理论依据。该研究首次系统阐明NEK2通过经典Wnt通路调控CRC化疗敏感性的分子机制，填补了该领域研究空白。Facai Cui等研究者特别指出，NEK2抑制剂JH295能显著降低β-catenin蛋白水平而不影响mRNA，提示其可能通过翻译后修饰调控通路活性。这些发现为优化CRC个体化治疗方案提供了重要科学依据。