综述：二肽基肽酶4抑制剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂在糖尿病周围神经病变中的治疗潜力

《Diabetes Therapy》：The Therapeutic Potential of Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors and Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists in Diabetic Peripheral Neuropathy

这篇综述系统探讨了DPP-4is（二肽基肽酶4抑制剂）和GLP-1RAs（胰高血糖素样肽-1受体激动剂）对糖尿病周围神经病变（DPN）的潜在治疗作用。作者通过分析实验研究和临床数据，揭示这两类药物通过促进神经突生长（neurite outgrowth）、改善神经传导速度（NCV）和增加表皮内神经纤维密度（IENFD）等机制发挥神经保护作用，为DPN治疗提供了新思路，但强调仍需大规模临床研究验证其疗效。

　　

糖尿病周围神经病变（DPN）作为糖尿病最常见的微血管并发症之一，严重影响着患者的生活质量。当前治疗主要聚焦于血糖控制和疼痛管理，而二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4is）和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）这两类经典降糖药物的神经保护潜力正逐渐受到关注。

实验研究揭示的神经保护机制

在动物模型和细胞实验中，GLP-1RAs展现出多方面的神经修复作用。研究证实，GLP-1受体（GLP-1R）在背根神经节神经元和雪旺细胞中均有表达。使用exendin-4（艾塞那肽）处理的糖尿病模型显示，该药物能显著促进神经突生长，这种效应与神经生长因子（NGF）的作用相似。通过调节细胞内肌动蛋白和微管蛋白重组，GLP-1RAs不仅能增加神经元突起的数量，还能改善细胞膜电生理特性，包括增强Na⁺通道传导和Ca²⁺电流（包括T型和L型）。

在STZ诱导的1型糖尿病小鼠模型中，高剂量exendin-4治疗改善了运动神经传导速度（MNCV）和感觉神经传导速度（SNCV），同时显著增加了表皮内神经纤维密度（IENFD）。这种神经再生作用与血糖控制无关，提示其具有直接的神经保护机制。值得注意的是，在2型糖尿病db/db小鼠模型中，这种改善效应较弱，暗示不同糖尿病类型可能存在治疗响应差异。

线粒体功能调节是另一关键机制。在高糖条件下，exendin-4能上调生存标志物pAKT/AKT和Bcl-2，同时下调促凋亡蛋白Bax。该药物还调节线粒体动态平衡，减少线粒体分裂基因DRP1和FIS1的表达，同时增加线粒体质量控制蛋白Parkin和PINK1的表达。这些变化通过Epac/AKT信号通路介导，有效减轻了氧化应激导致的神经元损伤。

雪旺细胞功能改善也是重要发现。在模拟糖尿病状态（高糖+高游离脂肪酸）的RSC96雪旺细胞系中，利拉鲁肽（liraglutide）治疗使细胞存活率提高51%，通过增强超氧化物歧化酶（SOD1/2）和过氧化氢酶活性来减轻氧化应激。同时，该药物恢复了髓鞘相关蛋白（PLP、MBP和MPZ）的表达，这些蛋白与胰岛素信号传导密切相关。

临床研究的证据与挑战

临床观察性研究显示，使用semaglutide（司美格鲁肽）或dulaglutide（度拉糖肽）治疗的2型糖尿病患者，在1个月后就出现胫神经横截面积（CSA）显著改善，总神经病变评分（TNS）明显降低。3个月后，92.8%的患者神经结构持续改善，同时腓肠神经传导振幅增强。这些变化独立于血糖控制，支持GLP-1RAs的直接神经修复作用。

然而，18个月的随机对照研究得出了不同结论。exenatide治疗组与胰岛素glargine（甘精胰岛素）组相比，在确诊神经病变、IENFD或神经传导速度等方面未见显著差异。这种矛盾结果提示治疗持续时间或药物选择可能影响疗效。

在DPP-4is方面，临床数据更为有限。一项使用teneligliptin（替格列汀）的开放标签研究显示，3个月治疗显著改善了振动感知阈值（VPT）和自主神经功能参数。而大型回顾性队列分析发现，维格列汀（vildagliptin）治疗组的DPN发生率比磺脲类药物组低29%（OR 0.71），但需要更多前瞻性研究验证。

未来研究方向

现有证据表明，DPP-4is和GLP-1RAs通过多种机制改善DPN：从促进神经突生长、增强离子传导到改善雪旺细胞功能。特别是GLP-1RAs可能通过调节miRNA表达（如降低miR-34a、增加miR-212和miR-29c）来影响神经元分化。双受体激动剂tirzepatide（替尔泊肽）的最新研究显示，它能逆转高糖导致的CREB和BDNF基因甲基化改变，为治疗提供了新靶点。

然而，这些药物的神经保护作用在不同糖尿病类型、不同神经纤维类型（如大纤维与小纤维）中表现出异质性。未来需要更大规模、更长疗程的临床试验，并探索与其他神经保护药物的联合治疗方案，以明确这两类药物在DPN治疗中的地位。同时，开发针对特定神经病变亚型的选择性激动剂可能成为重要方向。