综述：癌症治疗疗效和毒性的性别差异

《Clinical and Translational Oncology》：Sex-related differences in the efficacy and toxicity of cancer treatments

这篇综述聚焦癌症治疗，探讨了性别对治疗效果、结局及毒性的影响。研究发现，免疫疗法（ICI、CAR-T 细胞疗法）、化疗、靶向疗法和放疗在疗效上存在性别差异，女性也更易出现≥3 级毒性。但目前影响机制尚不明晰，需更多研究，以实现癌症个性化治疗。

　　

一、引言

在癌症领域，大量证据表明男性和女性的癌症病理生理机制存在差异，这在一定程度上解释了两性在非生殖系统癌症发病率和患病率上的不同。性别作为一种社会文化构建，会影响人们的健康行为和医疗服务获取途径，进而对癌症的流行病学特征和治疗结果产生作用。从癌症的分子特征、代谢行为到免疫反应，两性之间均存在差异，这些差异会导致治疗效果有所不同。同时，由于身体成分和受体表达的差异，药物在男性和女性体内的药代动力学和药效学表现也不一样，这既会影响治疗效果，也与药物毒性相关。因此，将性别视为癌症研究中的一个重要生物学变量，对个性化治疗和剂量决策具有重要意义。

然而，在评估性别对癌症影响的过程中，存在诸多困难。一方面，男性和女性之间存在一些混杂变量，比如平均诊断年龄和社会经济因素等，这些因素会干扰研究结果。另一方面，女性在癌症临床试验中的代表性不足，数据分析时也常忽略性别因素，导致当前临床实践主要依据男性数据，对女性癌症及其治疗的生物学理解相对有限。基于此，本文旨在探讨性别对癌症患者治疗效果、结局和毒性特征的影响，为将性别因素纳入个性化治疗决策提供参考。

二、研究方法

2024 年 1 月，研究人员在 PubMed 数据库进行检索。首先使用（“sex” OR “gender”）AND（“cancer” OR “oncol*”）这一检索式，随后将检索结果与一系列和治疗（包括化疗、靶向治疗、酪氨酸激酶抑制剂、免疫疗法和放疗）、治疗结局（尤其是生存率）以及毒性（不良事件，AEs）相关的特定术语进行组合检索。之后，对检索结果进行筛选，找出专门研究治疗疗效和 / 或毒性方面性别差异的文章。此外，还通过检索已获取文章的参考文献，以及针对特定主题进行临时检索，来补充相关文章。

三、疗效差异

3.1 免疫疗法

近几十年来，利用免疫系统对抗癌症的免疫疗法取得重大进展，免疫检查点抑制剂（ICIs）和嵌合抗原受体 T 细胞疗法（CAR-T 细胞疗法）是其中的代表。现有证据显示，免疫疗法的疗效可能因性别而异，但关于性别对生存结局潜在影响的数据较少。

在随机临床试验中，男性和女性均能从 ICI 治疗中获益，但获益程度存在性别差异，且这种差异取决于对照组的情况。2018 年一项纳入 11000 多名不同类型晚期癌症患者的荟萃分析表明，ICI 治疗对女性的生存获益不如男性明显，两性之间的差异程度与程序性死亡配体 1（PD-L1）阳性和阴性肿瘤患者之间的差异相似。不过，这项早期荟萃分析存在局限性，它汇集了多种癌症类型的研究，ICI 治疗既有单药治疗，也有与化疗联合治疗的情况，对照组也包含多种不同的治疗方式，如单纯化疗、靶向治疗或其他类型的 ICI 治疗。后续三项比较 ICI 疗法与非 ICI 对照疗法的荟萃分析则表明，男性和女性的总生存期（OS）并无差异。

ICI 疗效的性别差异受多种因素影响，其中 ICI 是单药使用还是与化疗联合使用是一个关键因素。在非小细胞肺癌（NSCLC）患者的荟萃分析中，ICI 单药治疗时，男性的生存获益大于女性；而 ICI 与化疗联合治疗时，女性的生存优势则更为明显。一项针对 NSCLC 患者的真实世界分析也证实，在经过倾向得分匹配以调整年龄、合并症和收入等关键混杂因素后，接受 ICI + 化疗的女性患者与仅接受化疗的患者相比，生存差异比男性更大。

男女对 ICI 反应的差异可能与性染色体和性激素导致的适应性和先天性免疫系统差异有关。女性在感染时会产生更强烈的急性炎症反应，其 CD4?淋巴细胞水平和 CD4/CD8 比值更高，T 细胞活化和增殖能力更强，B 细胞数量和免疫球蛋白水平也更高。而男性的 CD8? T 细胞、调节性 T 细胞（Treg 细胞）和自然杀伤细胞（NK 细胞）水平较高。女性的免疫表型与细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）的更强刺激和更有效的抗肿瘤免疫反应相关，这在一定程度上解释了不同肿瘤在两性中的发病率和死亡率差异。由于女性的免疫系统更为 “警觉”，男性往往会发展出更具免疫原性的肿瘤，而女性的肿瘤则富含更有效的免疫逃逸机制。女性在 ICI 联合化疗时反应增强，可能是因为化疗增加了肿瘤突变负担（女性通常低于男性），使癌症在联合化疗时对 ICI 治疗更敏感。

此外，ICI 治疗对生存影响的性别差异还可能受到身体成分、肿瘤组织学和肠道微生物组组成等因素的影响。虽然不同性别对 ICI 治疗的依从性差异可能导致治疗结果不同，但目前尚无相关数据进行比较。

相对而言，人们对 CAR-T 细胞疗法反应的性别差异了解较少。初步结果显示，复发 / 难治性大 B 细胞淋巴瘤的女性患者对这种治疗的反应可能比男性更好。女性患者的影像学反应明显优于男性，完全缓解率更高，疾病进展率更低，无进展生存期（PFS）也显著长于男性，但 OS 在两性之间无差异。

3.2 化疗

传统细胞毒性化疗的治疗结果也存在性别差异。多项针对不同癌症的研究报道了这一现象，多数研究关注的结果变量包括 OS 和 PFS。

在食管癌和 NSCLC 患者中，数据显示女性接受化疗的效果优于男性。对四项食管癌患者化疗数据的汇总分析表明，女性的 OS 明显优于男性；女性的 PFS 也倾向于比男性更好，但差异未达到统计学意义。加拿大国家癌症研究所资助的一项回顾性分析发现，在调整混杂因素后，NSCLC 女性患者接受化疗的 PFS 明显优于男性，但 OS 并无差异。

然而，在某些化疗药物的治疗中，男性的治疗效果可能更好。例如，在 5 - 氟嘧啶类药物（如卡培他滨和 5 - 氟尿嘧啶）的治疗中，男性表现出更好的治疗结局。在胆管癌患者的 BILCAP 研究中，只有男性在术后接受辅助卡培他滨治疗时，与观察组相比获得了生存获益；在 SOLSTICE 研究中，不可切除的转移性结直肠癌男性患者使用曲氟尿苷 /tipiracil + 贝伐单抗治疗的中位 PFS 明显长于使用卡培他滨 + 贝伐单抗的治疗方案，而女性患者则未显示出明显的 PFS 优势。这种性别差异可能与药代动力学和药效学因素有关，5 - 氟嘧啶类药物在女性体内的消除较慢，但毒性更高，且药代动力学受身体成分影响，提示应根据无脂肪质量而非传统人体测量指标来确定性别特异性剂量。

3.3 靶向疗法

靶向疗法在男性和女性患者中的治疗结果也存在差异。不过，目前大多数分析是在 NSCLC 患者中进行的，这些结果能否推广到其他癌症尚不明确。

多项荟萃分析一致表明，NSCLC 女性患者对表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的反应通常比男性更好，在 OS 和 PFS 方面均有体现。与对照组相比，两性使用 EGFR TKIs 均能显著延长 PFS，但女性的获益程度更大。无论是第一代、第二代还是第三代 EGFR TKI，也无论对照组是第一代 EGFR TKI 还是其他治疗方式，女性在 PFS 方面的优势都较为稳定。此外，女性使用 EGFR TKIs 的 OS 获益也很显著，死亡风险比男性降低了 27% 。

值得注意的是，在 NSCLC 患者中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂的治疗结果在两性之间没有差异；用于治疗慢性髓性白血病的 TKIs（如伊马替尼），在治疗效果上也不存在性别差异。

3.4 放疗

有证据表明，健康细胞和癌细胞的放射敏感性在男性和女性之间存在差异。绝经前女性患某些与辐射相关癌症（尤其是甲状腺癌和乳腺癌）的风险高于年龄匹配的男性，这表明激素状态与这种风险密切相关。此外，女性受辐射诱导癌症影响的器官会随年龄变化，而男性的相关器官排名则相对稳定，这也进一步支持了激素状态与辐射相关癌症风险之间的关系。

在放疗效果的性别差异方面，目前临床数据相对较少。在研究放疗的癌症患者中，不到一半的研究将性别作为数据分析的变量。现有数据显示，女性患者从放疗中获得的生存获益可能大于男性，这可能与剂量有关，因为女性按体重计算接受的电离辐射量可能更高。例如，一项针对食管鳞状细胞癌患者的确定性放疗研究发现，性别是 OS 和 PFS 的重要独立预后因素，在调整潜在混杂因素后，女性患者的 OS 和 PFS 均长于男性，复发和远处转移的风险也显著更低。在头颈部癌患者的生存结局分析中，接受放疗的女性患者 5 年生存率高于男性，接受放疗联合铂类化疗的女性患者生存率同样高于男性，尽管差异未达到统计学意义，但研究通过倾向得分匹配控制了年龄、淋巴结状态以及尼古丁和酒精依赖等混杂因素。在 Merkel 细胞癌患者的研究中，接受治疗的女性患者 OS 率明显更好，但在接受辅助放疗的患者队列中，两性之间的治疗结果无显著差异，这可能是因为 Merkel 细胞癌较为罕见，研究样本量不足以检测出放疗亚组中的性别差异。

性别相关的身体成分和激素状态差异会影响放射性药物（如用于治疗甲状腺癌的药物）的药代动力学和药效学，进而影响放射性核素的积累，但目前关于性别分层剂量学的研究有限。此外，关于患者对放射增敏剂（增强放疗细胞毒性作用的药物）的反应是否存在性别差异，相关数据也较少。在姑息性放疗方面，性别似乎对 NSCLC 患者的生存结局没有影响。总体而言，虽然现有证据表明放疗敏感性可能存在性别差异，但仍需进一步研究来确认和理解性别对放疗疗效的影响。鉴于当前放疗指南和治疗方案是基于人群平均水平制定的，这些早期发现为未来临床实践中根据性别优化放疗提供了方向。

四、毒性差异

4.1 总体情况

在多种癌症治疗中，女性发生≥3 级毒性的风险更高，在细胞毒性化疗、ICIs 和靶向治疗中，风险分别增加 34%、49% 和 25% 。这可能是因为临床试验中药物的推荐剂量主要基于男性数据确定，而女性由于身体成分 / 体表面积和药代动力学的差异，可能会经历更高的全身药物暴露。例如，女性在药物清除、分布容积和游离分数等方面的差异，可能导致药物暴露增加。此外，药效学因素也可能使女性对药物作用更为敏感，这些因素包括受体数量、受体结合以及受体结合后的信号转导等。

性别还可能影响不良事件（AEs）的报告情况。如果女性对治疗的依从性更高，可能会因药物暴露而经历更多 AEs，但 AEs 也是导致药物停药和依从性差的常见原因，二者关系较为复杂。而且，研究表明女性比男性更倾向于向医生报告 AEs，这可能受到性别规范的影响，比如男性更倾向于 “坚忍”。

4.2 免疫疗法

免疫疗法中，性别与免疫相关不良事件（irAEs）的关系较为复杂。部分研究表明女性发生 irAEs 的风险更高，而另一些研究则未发现性别差异。激素状态可能在其中发挥作用，在 NSCLC 患者中，绝经前女性在接受抗程序性细胞死亡蛋白 1（PD - 1）治疗期间，irAEs 的发生率高于绝经后女性和男性。而且，在抗 PD - 1 治疗期间，不同性别发生的 irAEs 类型也存在差异，女性更易发生内分泌疾病或关节炎，男性则更易出现皮肤毒性。

然而，这些差异可能会被男女不同的治疗模式所掩盖，例如女性在 ICI 治疗期间比男性更有可能接受类固醇治疗。此外，对于罕见的 irAEs（如心肌炎），性别差异可能受到治疗决策或临床试验招募中的性别偏见影响。在 CAR - T 细胞疗法后，男性发生血细胞减少的风险可能低于女性，但相关研究在这方面的结论并不一致。

4.3 细胞毒性化疗

在许多常见的化疗类型中，女性发生 AEs 的概率高于男性。以胃肠道癌症患者为例，对四项随机对照试验数据的分析显示，女性在大多数类型的 AEs（如恶心呕吐、腹泻、口腔炎、脱发、≥3 级中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少）以及严重 AEs 的发生率上均高于男性，但男性发生周围神经病变的概率更高。在调整潜在混杂因素后，只有≥3 级胃肠道毒性与女性性别显著相关。

性别与 AEs 的关系还会因年龄而异，尤其是蒽环类药物的心脏毒性。研究表明，在儿童时期接受蒽环类药物治疗儿科癌症的人群中，女性后期发生心脏毒性的风险明显高于男性，但并非所有研究都得出一致结论。而在成年时期接受蒽环类药物治疗时，男性发生心脏毒性的风险高于绝经前女性，与绝经后女性相似。

正如前文所述，药代动力学和药效学差异可以解释部分化疗疗效和毒性的性别差异，尤其是对于某些治疗（如氟嘧啶类药物和放射性核素），女性的药物暴露水平高于男性。例如，在接受含氟嘧啶方案辅助治疗的结直肠癌患者中，女性发生中性粒细胞减少、白细胞减少、恶心呕吐、口腔炎和腹泻的概率明显高于男性。

4.4 靶向疗法

目前关于靶向疗法毒性特征性别差异的信息有限，但现有数据表明，毒性会因所针对的信号通路不同而有所差异。

在 ADAURA 试验中，对接受奥希替尼（一种第三代 EGFR TKI）治疗的切除 EGFR 突变 NSCLC 患者的研究发现，男性和女性在 AEs 发生率、严重 AEs 发生率以及导致停药或剂量中断的 AEs 发生率方面均无差异。虽然奥希替尼组中≥3 级 AEs 的发生率男性略高于女性，但导致奥希替尼剂量降低的 AEs 在女性中更为常见。

4.5 放疗

临床前数据表明，女性激素可能对辐射诱导的心脏毒性有保护作用，但女性在接受放疗后可能更容易发生关节纤维化。遗憾的是，目前缺乏关于放疗毒性性别差异的临床研究，但现有数据显示女性比男性更容易受到放疗毒性的影响。例如，对 4 岁前接受颅脑放疗的急性淋巴细胞白血病儿童的研究发现，女性患者在童年后期（约 7 岁）的智商（IQ） deficit 比男性更大，尤其是在言语 IQ 方面，接受治疗的女性患者得分明显低于年龄匹配的男性患者。在晚期直肠癌患者的研究中，女性在放化疗期间淋巴细胞减少更为严重，与恶心、呕吐、腹泻和食欲不振相关的生活质量也更差。一项对十项霍奇金淋巴瘤患者放疗研究的荟萃分析发现，女性发生辐射相关心血管事件和死亡的风险高于男性，全因死亡风险也更高。不过，该分析纳入的大多数研究在总辐射剂量、辐射频率和持续时间、照射胸部的一侧、放疗期间使用的化疗以及心血管危险因素的存在等方面的数据较为匮乏。这不仅凸显了对高危患者（尤其是女性患者）进行心血管疾病筛查的必要性，也表明需要进一步研究以了解可能导致观察到的毒性差异的治疗方案差异。

五、结论

目前的数据表明，性别会影响癌症患者的治疗疗效和毒性结局，在进行个性化治疗时，应将性别作为一个重要变量考虑在内。然而，性别相关差异可能受到多种潜在混杂因素的影响，如特定癌症的平均诊断年龄以及女性在临床试验中的代表性不足等。此外，许多研究在数据分析时未将性别作为变量，而且关于性别对癌症治疗结局影响的研究也相对较少。

为了真正实现癌症的个性化治疗，研究人员建议加大对治疗疗效和毒性方面性别差异以及可能影响这些差异的因素的研究力度。癌症组织（如西班牙医学肿瘤学会（SEOM）和欧洲医学肿瘤学会（ESMO））发起的相关研究倡议值得肯定，这些倡议有助于推动研究进展，解决一些固有的方法学挑战。