综述：环状 RNA（circRNAs）在人类疾病中的新兴作用及临床应用

《Functional & Integrative Genomics》：Emerging role and clinical applications of circular RNAs in human diseases

本文聚焦环状 RNA（circRNAs），详细阐述其在人类疾病中的作用。circRNAs 是一类非编码 RNA，结构特殊。它参与多种疾病进程，如癌症、神经退行性疾病等。文章还探讨其作为诊断和治疗生物标志物的潜力及面临的挑战，值得一读。

　　

环状 RNA（circRNAs）概述

环状 RNA（circRNAs）属于非编码 RNA 大家族，以单链共价闭合结构为显著特征，主要通过反向剪接机制生成。尽管已发现数千种 circRNAs，但对其功能有深入了解的却寥寥无几。相比其他类型 RNA，circRNAs 在细胞和组织中的丰度较低，不过，其共价闭合结构赋予了它超高稳定性，并且呈现出高度的细胞和组织特异性。这种特性使得 circRNAs 在维持细胞内环境稳定方面发挥关键作用，它能够影响基因转录、翻译以及翻译后修饰过程，还能调节免疫系统，与信使核糖核酸（mRNA）、微小核糖核酸（miRNA）和蛋白质相互作用。

circRNAs 的生物发生机制

circRNAs 的生物发生主要依赖反向剪接。在这一过程中，下游 5'^'剪接供体与上游 3'^'剪接受体相连，从而形成闭合环状结构。目前已知有多种因素参与调控这一过程，包括剪接因子、顺式作用元件等。例如，某些特定的剪接因子能促进反向剪接的发生，而一些顺式作用元件则会影响反向剪接的效率，它们共同精细地调节着 circRNAs 的生成。

circRNAs 的分子功能

1. 调控基因表达：circRNAs 可以作为竞争性内源 RNA（ceRNA）发挥作用，通过吸附 miRNA，减少 miRNA 对靶 mRNA 的抑制作用，进而间接调控基因表达。比如，在某些细胞中，circRNA 能特异性结合特定 miRNA，使得原本被 miRNA 抑制的 mRNA 得以翻译，从而影响细胞的生理功能。
2. 与蛋白质相互作用：circRNAs 能与多种蛋白质结合，形成 circRNA - 蛋白质复合物。这些复合物可能改变蛋白质的定位、活性或稳定性，参与细胞内的多种生物学过程，如信号转导通路的调控等。

circRNAs 与人类疾病的关联

1. 癌症：众多研究表明，circRNAs 在癌症发生、发展过程中扮演着重要角色。部分 circRNAs 在肿瘤组织中呈现异常高表达，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移；而另一些则表达下调，可能起到抑制肿瘤的作用。例如，在乳腺癌中，某些 circRNAs 的异常表达与癌细胞的恶性程度密切相关，有望成为乳腺癌诊断和治疗的新靶点。
2. 神经退行性疾病：在神经退行性疾病如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）中，circRNAs 的表达谱发生显著改变。它们可能通过影响神经元的存活、分化以及神经递质的传递等过程，参与疾病的发生发展。有研究发现，在 AD 患者大脑中，特定 circRNAs 的表达水平与疾病严重程度存在关联。
3. 心血管疾病：circRNAs 在心血管系统中也具有重要功能。异常表达的 circRNAs 与心肌梗死、心律失常等心血管疾病的发生发展相关。例如，某些 circRNAs 可以调节心肌细胞的凋亡和增殖，影响心脏的正常功能。
4. 糖尿病：在糖尿病的发病机制中，circRNAs 同样参与其中。它们可能通过调控胰岛素分泌、胰岛素敏感性以及糖代谢相关基因的表达，影响糖尿病的发生和发展。研究发现，在糖尿病患者的胰岛细胞中，部分 circRNAs 的表达水平发生明显变化。

circRNAs 在临床应用中的潜力

1. 诊断生物标志物：由于 circRNAs 在体液和组织中稳定性高，使其具备成为诊断生物标志物的潜力。通过检测血液、尿液等样本中特定 circRNAs 的表达水平，有望实现对疾病的早期诊断和病情监测。例如，在肝癌诊断中，特定 circRNAs 的检测能够提高诊断的准确性和敏感性。
2. 治疗靶点：基于 circRNAs 在疾病发生发展中的关键作用，它们可以作为潜在的治疗靶点。研发针对 circRNAs 的药物或治疗策略，有可能为疾病治疗开辟新途径。目前，已有针对 circRNAs 的反义寡核苷酸（ASO）等技术在研究中，旨在调控异常表达的 circRNAs，为相关疾病的治疗提供新方法。

面临的挑战与未来展望

尽管 circRNAs 在疾病研究和临床应用方面展现出巨大潜力，但目前仍面临诸多挑战。首先，对 circRNAs 的功能和作用机制的了解还不够深入，大部分 circRNAs 的生物学功能尚未明确。其次，在临床检测和治疗技术方面，还需要进一步优化和完善，以提高检测的准确性和治疗效果。此外，circRNAs 在体内的代谢过程以及潜在的副作用等问题也有待进一步研究。未来，随着研究技术的不断进步，有望更深入地揭示 circRNAs 的奥秘，为人类疾病的诊断和治疗带来新的突破。一方面，对 circRNAs 功能的深入研究将有助于发现更多与疾病相关的靶点；另一方面，不断优化的临床技术将使 circRNAs 更好地应用于临床实践，为患者带来更多福祉。