Nature子刊：细胞保护我们免受转座因子失控的一种非凡方式

Nature Structural & Molecular Biology：OGT prevents DNA demethylation and suppresses the expression of transposable elements in heterochromatin by restraining TET activity genome-wide

这项新研究揭示了细胞保护我们免受转座因子（te）失控的一种非凡方式。研究人员发现，细胞利用整个蛋白质网络来抑制TE活动，保持自身健康。

　　

你可能听说过“基因组的阴暗面”这个听起来很奇妙的说法。这种被称为异染色质的DNA片段几乎没有被研究过，它构成了大约一半的遗传物质，科学家们现在开始揭示它在细胞中的作用。

50多年来，科学家们一直对这种“黑暗DNA”中包含的遗传物质感到困惑。但越来越多的证据表明，它的正常功能对维持细胞处于健康状态至关重要。异染色质含有成千上万个危险的DNA单位，被称为“转座因子”（te）。在正常细胞中，TEs静静地“埋藏”在异染色质中，但在许多病理条件下，它们会“醒来”，偶尔甚至会“跳入”我们正常的遗传密码中。

如果这种变化对细胞有益呢？多么美妙!在进化史上，转座因子已经被用于新的目的，例如免疫细胞中的RAG基因和驱动胎盘发育和哺乳动物进化所需的基因都来自te。

但TEs也可能对我们的健康造成严重破坏。就在过去的几年里，科学家们已经将异染色质减弱与衰老、恶性肿瘤前期、癌症和自身免疫性疾病联系起来。

“你可以把异染色质想象成一个转座因子的监狱，”拉霍亚免疫学研究所（LJI）教授Anjana Rao博士说，他是一项新的自然结构与分子生物学研究的主要作者，“当异染色质失去正常的抑制功能时，te就会逃逸，同时，细胞的健康状况也会下降。”

这项新研究揭示了细胞保护我们免受TEs失控的一种非凡方式。研究人员发现，细胞利用整个蛋白质网络来抑制TE活动，保持自身健康。

“重新激活的转座因子会造成很多基因组的不稳定性，”皮尤拉丁美洲博士后、LJI前讲师Hugo Sepulveda博士说，他是LJI讲师Xiang Li博士和这项新研究的两位共同第一作者之一。

Sepulveda补充说：“正如我们在新论文中所表明的那样，即使只是增加这些元素的表达也会影响附近基因的表达。”转座因子的大量表达是许多疾病的标志，包括细胞衰老、人类衰老、自身免疫性疾病和许多类型的癌症。 

细胞如何控制转座因子？

O-GlcNAc转移酶（OGT）是一种在许多基本细胞功能中起核心作用的酶。根据这项新研究，在抑制TEs和保持基因表达平稳运行方面，OGT也是一个主要的编舞者。

在这个新项目中，研究人员追踪了OGT与被称为TET酶的重要蛋白质相互作用的事实，该蛋白质是Rao实验室在2009年发现的。TET蛋白是复杂机制的一部分，它确保我们的DNA在细胞中被正确修饰，并激活正确的转录程序。

TET蛋白参与DNA修饰的关键周期，在此过程中，它们在导致去除附着在DNA上的分子标记（称为DNA去甲基化的事件）的过程中发挥作用。最丰富的DNA标记，称为5mC和5hmC，通常分别与转录沉默和激活有关。研究人员已经证明，5mC与基因“关闭”有关，而由TET蛋白介导的5hmC则与基因表达“打开”有关。

这种“开/关”的表观遗传系统使我们的细胞能够灵活地应对环境变化和健康威胁。DNA去甲基化有助于我们的免疫细胞在检测到威胁时迅速采取行动。

DNA去甲基化是正常的，但细胞也需要平衡。TET蛋白不可能同时激活所有基因。在正常细胞中，TET蛋白的活性仅限于在特定细胞类型中需要表达的基因。

在这项新研究中，科学家们利用牛津纳米孔测序技术和其他尖端测序技术来发现OGT的来源。他们使用的一种特别重要的新技术被称为二重奏evoC。这种多组学解决方案使6碱基基因组，由biommodal开发，是必不可少的，以确定5mC和5hmC在基因组的同一位点同时发生变化。

研究人员发现，OGT通过抑制TET活性来保护细胞。这对控制TE表达非常重要，因为它阻止了异染色质中沉默修饰5mC转化为激活修饰5hmC。

没有OGT的控制，TET蛋白会在错误的地方加速DNA去甲基化，同时开启太多基因，包括通常“埋藏”在我们遗传物质中的完整te。 

下一步是了解癌症、自身免疫性疾病等

这一发现表明，当TET功能改变时，我们基因组的非编码区域如何变得活跃。对OGT-TET伙伴关系的新认识表明，这些蛋白质、它们介导的标记和TE表达可以在很大程度上影响我们的细胞。

“我们认为这些元素是完全‘沉默’的，因此是完全惰性的，但事实是，细胞必须做出巨大而持续的投资来保持te沉默。”

这项新研究可能对未来的药物开发也很重要。科学家们已经确定了许多与癌症有关的基因，但控制它们的表达仍然是一个挑战。新的发现表明，我们可以通过一些有趣的新途径来阻止癌症的生长，比如抑制癌细胞中的TE活性。

“我们希望控制这种活动，现在我们可以通过OGT和TETs来选择。”

Rao强调，需要进一步研究OGT如何控制DNA修饰和TE表达，以及这一机制的失调如何导致自身免疫性疾病、癌症和其他疾病。