综述：基于体液的神经退行性疾病生物标志物

这篇综述系统阐述了神经退行性疾病（AD/MS/PD/ALS）的体液生物标志物研究进展，重点分析了脑脊液（CSF）、血液、唾液等样本中Aβ42/Aβ40、p-tau、α-syn、TDP-43等关键标志物的诊断价值，探讨了标准化挑战与AI整合前景，为早期诊断和个性化医疗提供了重要见解。

　　Abstract
随着全球老龄化加剧，阿尔茨海默病（AD）、多发性硬化（MS）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化（ALS）等神经退行性疾病的发病率持续攀升。源自脑脊液（CSF）、血液、唾液等体液的生物标志物，为早期诊断和疾病监测提供了突破性解决方案。这些标志物能捕捉Aβ沉积、tau蛋白过度磷酸化、α-syn错误折叠等关键病理过程，甚至在临床症状出现前即可实现检测。特别值得注意的是，血浆Aβ₄₂/Aβ₄₀比值、磷酸化tau（p-tau）和TDP-43等血液标志物的诊断准确性已媲美CSF检测，为临床实践带来更便捷的选择。

Introduction
神经退行性疾病已成为全球公共卫生的重大挑战。据预测，AD患者数量将在2050年达到1.52亿。这类疾病以错误折叠蛋白堆积、氧化应激等为特征：AD表现为Aβ斑块和神经原纤维缠结（NFTs），PD则与α-syn形成的路易小体相关。传统诊断依赖神经影像学（MRI/PET）和认知评估，但往往在疾病晚期才显现异常。体液生物标志物的出现改变了这一局面——CSF中的Aβ₄₂、总tau（t-tau）和p-tau已成为AD诊断金标准，而血液神经丝轻链（NfL）则能跨疾病监测轴突损伤。

当前研究热点已从CSF拓展至外周体液。血浆p-tau181在区分AD与其他痴呆方面展现89%的敏感度，唾液α-syn检测则为PD早期筛查提供可能。外泌体（EVs）技术更开辟了新维度，其携带的神经元特异性标志物能穿透血脑屏障进入血液循环。不过挑战依然存在：个体间NfL水平可相差10倍，APOE4基因型会干扰Aβ读数，而采样时间、预处理方法等标准化问题亟待解决。

未来方向聚焦于多模态整合——将流体标志物与数字化表型、AI分析相结合。机器学习模型通过分析血浆Aβ₄₂/Aβ₄₀、p-tau217和NfL的协同变化，可使AD预测准确率达94%。同时，超灵敏Simoa技术已实现飞克级蛋白检测，使唾液标志物临床应用成为可能。随着TDP-43液液相分离（LLPS）机制的阐明，针对ALS的新型标志物开发也取得进展。

尽管存在变异性和标准化瓶颈，体液生物标志物仍展现出变革神经退行性疾病诊疗的潜力。通过优化检测流程、建立人群特异性参考区间，并结合tau-PET等影像验证，这些"分子探针"有望推动精准医学时代的早诊早治，最终改善患者预后。